硅氫治療肺間質(zhì)纖維化

文章來源：admin發(fā)布日期：2023-08-03 18:56瀏覽次數(shù)：

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間質(zhì)性肺炎（IP）是以間質(zhì)（例如肺泡壁）炎癥為特征的疾病的統(tǒng)稱，可引起限制性肺疾病。導(dǎo)致 IP 的原因多種多樣，例如藥物、膠原疾病、病毒感染和放射治療1.特別是，特發(fā)性肺纖維化（IPF）的預(yù)后不良，平均生存率為3-5年，2.此外，IP急性加重通常預(yù)后很差。然而，藥物治療目前僅限于類固醇、免疫抑制劑和抗纖維化藥物3，都有很多副作用，如消化不良、惡心等。因此，需要開發(fā)新的間質(zhì)性肺炎治療藥物來替代現(xiàn)有的藥物。

氧化應(yīng)激是 IP 中癥狀加重的原因之一4，5，6.谷胱甘肽（GSH）是肺部重要的抗氧化劑，但I(xiàn)PF患者上皮襯里液中GSH降低的量顯著減少7，8，9，10.此外，患者的肺部炎癥細(xì)胞會產(chǎn)生高水平的過氧化物。在肺支氣管灌洗液中也檢測到高水平的8-異前列烷（一種氧化應(yīng)激標(biāo)志物）11.因此，觀察到IPF患者的氧化物增加，體內(nèi)抗氧化劑減少，即嚴(yán)重氧化應(yīng)激狀態(tài)。博來霉素誘導(dǎo)的IP小鼠模型缺乏核因子-紅系2相關(guān)因子2（NRF2：體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子）的癥狀12，13 和體內(nèi)抗氧化酶，如細(xì)胞外超氧化物歧化酶（EC-SOD）6，14 和過氧化氫酶15，比野生型IP小鼠模型差。另一方面，EC-SOD過表達(dá)15，重組錳超氧化物歧化酶（MnSOD）給藥16，并通過N-乙酰半胱氨酸給藥增加GSH水平17緩解了博來霉素誘導(dǎo)的IP小鼠模型的癥狀。此外，給予抗氧化劑多酚，如芒果素18槲皮素19和白藜蘆醇20，21 ，也減輕了博來霉素誘導(dǎo)的IP小鼠模型的癥狀。因此，增強(qiáng)體內(nèi)抗氧化酶和外部施用抗氧化劑對于緩解IP癥狀非常有效。抗氧化劑被認(rèn)為是IP的有效治療劑。

我們的硅（Si）基試劑可以與水反應(yīng)產(chǎn)生氫氣22.特別是，在弱堿性溶液中產(chǎn)生更多的氫。氫是一種極好的抗氧化劑，可以特異性地消除劇毒的羥基自由基，在活性氧（ROS）中具有最高的氧化力23.因此，口服Si基試劑可以在體內(nèi)連續(xù)產(chǎn)生大量的氫，并且被認(rèn)為對與氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病有效。我們之前的研究表明，硅基藥物在腸道中產(chǎn)生氫氣，并緩解潰瘍性結(jié)腸炎，帕金森病，腎功能衰竭，皮瓣缺血再灌注損傷和母嬰傳播引起的流產(chǎn)癥狀24，25，26，27.因此，我們假設(shè)Si基藥物可以通過減少氧化應(yīng)激來預(yù)防肺間質(zhì)纖維化，并使用藥物誘導(dǎo)的IP小鼠模型檢查了它們在IP中的有效性28.

這項研究中，使用IP小鼠模型研究了我們的硅基藥物對甲氨蝶呤誘導(dǎo)的IP的影響。病理分析顯示，Si基藥物治療組間質(zhì)肥大緩解比未治療組更顯著（降低約22%;P < 0.01）。形態(tài)學(xué)分析表明，用Si基試劑治療可顯著抑制免疫細(xì)胞的浸潤和肺部纖維化。此外，硅基試劑通過增加血液抗氧化活性來減少與IP相關(guān)的氧化應(yīng)激。（提高約43%；P < 0.001）。綜上所述，這些結(jié)果表明，硅基藥物可以成為IP的有效治療劑。

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