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傷口愈合是皮膚創(chuàng)傷領(lǐng)域關(guān)注的重要問題。在糖尿病或細菌感染等因素存在情況下，傷口不愈合會成為臨床棘手問題，而輻射導致的傷口不愈合簡直就是臨床醫(yī)生的噩夢。傷口愈合問題是軍事作業(yè)和普通臨床醫(yī)學一直非常重視的問題，尋找解決之道也成為學者們競爭的學術(shù)熱點。氫氣作為一種廣譜抗炎癥因子，在傷口愈合方面的研究也備受重視。最近北京工業(yè)大學、解放軍總醫(yī)院和協(xié)和醫(yī)院團隊聯(lián)合開展這方面研究，研究論文剛剛上線。我邀請論文主要作者趙鵬翔老師對本文進行了詳細介紹。趙老師非常認真地全面提供了該論文的最重要信息，這對于大家了解這一文章一定有非常大幫助。在這里對趙老師表示衷心感謝。 傷口的護理是臨床和日常生活中經(jīng)常遇到的問題，盡管各類促進傷口愈合的方法不斷取得進展，但如何促進器官組織原位再生，特別是針對創(chuàng)傷引起的多組織（如皮膚、肌肉等）損傷，在修復過程中的再生調(diào)控機制以及如何誘導自身膠原堆積促進組織重塑和活化組織干細胞一直是難題。 近日，北京工業(yè)大學馬雪梅教授團隊、解放軍總醫(yī)院第六中心潘樹義主任團隊、協(xié)和醫(yī)院王友斌主任等合作在Inflammation and Regeneration 雜志在線發(fā)表了“Molecular hydrogen promotes wound healing by inducing early epidermal stem cell proliferation and extracellular matrix deposition” 的研究論文，詳細闡述了氫氣在促進創(chuàng)傷修復過程中的功能。研究顯示，氫氣在創(chuàng)傷修復過程中可以活化多種自體組織干細胞、促進多種自體膠原蛋白產(chǎn)生，誘導新的傷口愈合模式，促進傷口愈合，表明氫氣治療有可能發(fā)展為一種有潛力的創(chuàng)傷救治方法，氫氣在再生醫(yī)學的相關(guān)領(lǐng)域也有可能發(fā)揮重要作用。論文第一作者為北京工業(yè)大學青年教師趙鵬翔。 “Inflammation and Regeneration”（IF 10.426）雜志是“日本炎癥與再生學會（Japanese Society of Inflammation and Regeneration，JSIR）”的官方期刊，論文在該雜志的正式發(fā)表標志著“氫氣”這個新成員被再生醫(yī)學領(lǐng)域所認可。 成年哺乳動物的傷口愈合通常涉及四個主要過程：止血、炎癥、增殖和重塑，一般會留下疤痕。這些階段每一步的失敗都可能導致急性或慢性傷口修復障礙。在評估傷口愈合時常用“TIME”（Tissue，組織； Infection/Inflammation，感染/炎癥；Moisture balance，濕性愈合環(huán)境和Edge of wound，傷口邊緣）來描述一個有利的傷口床微環(huán)境。 在整個動態(tài)愈合過程中，快速的再上皮化是由表皮干細胞（Epidermal Stem Cells, EpSCs）和細胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix, ECM）介導的，以恢復皮膚的屏障。表皮干細胞可以從各種組織中被激活和招募，如毛囊（Hair Follicles, HFs）、濾泡間表皮（Interfollicular Epithelium IFE）和骨髓，從而補充傷口部位的用于再上皮化的角質(zhì)形成細胞，促進傷口閉合。此外，ECM分子可以刺激角質(zhì)形成細胞從傷口邊緣和附近組織遷移到傷口床。除了作為支架，ECM還為皮膚祖細胞創(chuàng)造一個有利的環(huán)境，這在很大程度上受益于ECM中的膠原蛋白。自體膠原蛋白主要是由成纖維細胞、上皮細胞和角質(zhì)形成細胞合成。皮膚組織具有復雜的結(jié)構(gòu)，在傷口愈合過程的所有階段涉及具有不同功能的多種細胞類型的時空同步?；钚匝酰≧eactive Oxygen Species, ROS）是激活細胞反應(yīng)的信號之一，也對調(diào)節(jié)愈合過程的其他幾個階段至關(guān)重要。因而，促進傷口愈合的關(guān)鍵因素還包括：避免ROS過量產(chǎn)生引起的組織損傷和激活組織修復功能。 傷口愈合過程中再上皮化的速度和作用在很大程度上歸因于ECM和EpSCs?，F(xiàn)有的敷料已有采用不同的類人膠原蛋白為材料覆蓋傷口以促進傷口修復，也有通過外加干細胞的方式促進傷口愈合的研究。除了這些因素外，“愈合時間”常被用于評價愈合效果。 氫氣已經(jīng)被證實具有顯著的抗炎、抗氧化、抗凋亡功能，在包括缺血再灌注損傷、脂代謝、腫瘤等疾病中發(fā)現(xiàn)了積極效果。目前有關(guān)氫氣治療皮膚炎癥性疾病、皮膚損傷疾病的研究，主要利用了氫氣的抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用，而對于創(chuàng)傷修復不同階段氫氣的作用，特別是在修復過程中組織干細胞的活化和再生調(diào)控機制缺乏相關(guān)研究。 在這項研究中，通過使用背側(cè)全層皮膚缺損小鼠模型發(fā)現(xiàn)，氫氣可以誘導一種新的愈合模式促進傷口愈合，特別是表現(xiàn)為快速再上皮化、早期ECM沉積、EpSCs激活、天然濕性愈合產(chǎn)生更少的結(jié)痂，另外還有更少的炎癥、更好的血管生成、更快的細胞遷移以及更好的線粒體保護等特點。 用“TIME”指標來評價，氫氣全面促進了傷口愈合的效果。 1）組織重塑（Tissue）：氫氣促進了多種膠原蛋白的早期沉積，并有助于快速的再上皮化，緊密的表皮真皮層連接（Dermal and epidermal junction，DEJ），大量血管形成和真皮膠原沉積，并引發(fā)天然濕性的愈合環(huán)境，極大的改善了組織的重塑。 ECM沉積在組織重塑過程中充當腳手架和鋪路石的作用，營造重要的局部微環(huán)境，并維持皮膚結(jié)構(gòu)的完整性，從而促進包括上皮細胞、成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞等細胞亞群活化、運動及再生。氫氣介入后，創(chuàng)面在早期（2-3天）傷口修復近端即出現(xiàn)大量ECM沉積，主要包括真皮層Col-1、Fibronectin，上皮層Col-III、Laminin、Integrin，上皮-真皮緊密連接層Col-XVII等，氫氣促進ECM沉積的治療效果延續(xù)至傷口愈合后期（創(chuàng)傷后11天）。在血管生成方面，氫氣處理促進創(chuàng)傷早期（2-3天）傷口近端血管生成，并增加愈合過程中傷口部位的血流及血氧值；體外血管生成實驗同樣證實，氫氣可以促進血管內(nèi)皮細胞形成官腔狀結(jié)構(gòu)，效果與生長因子對照組相當。劃痕、活細胞運動成像等體外實驗顯示，氫氣處理促進了成纖維細胞的運動功能，并提高細胞骨架重構(gòu)和膠原分泌能力。氫氣在愈合早期（1-3天）轉(zhuǎn)錄組測序顯示，創(chuàng)傷發(fā)生后1天，氫氣處理組傷口邊緣皮膚組織表達上調(diào)基因富集于膠原堆積、血管生成、ECM重塑等生物學過程，下調(diào)基因富集于ECM降解等功能；創(chuàng)傷后2天氫氣組上調(diào)基因富集于肌肉細胞運動、微絲微管組裝等生物過程；創(chuàng)傷后3天氫氣組上調(diào)基因富集于能量代謝等生物過程，提示氫氣對線粒體的功能影響。 2）炎癥（ Infection/Inflammation）：炎癥影響傷口愈合和基質(zhì)沉積，研究表明，傷后24小時小鼠脾臟CD4+和CD8+T細胞在各組之間無顯著性差異，氫氣減少了脾臟Th1，Th2 和Th17細胞亞群的比例，提示系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)得到了較好抑制，而這種Th細胞亞群的轉(zhuǎn)移在促進傷口愈合方面很重要。局部組織的炎癥因子浸潤體現(xiàn)了傷口愈合的炎癥水平。創(chuàng)傷發(fā)生24小時后，氫氣組傷口近端皮膚促炎因子TNF-α及IL-1β表達水平下降，而抑炎因子IL-10表達升高，反映了氫氣對早期局部創(chuàng)面的抗炎效果。與以往的研究不同，文章發(fā)現(xiàn)，氫氣在發(fā)揮促進傷口愈合的生物作用時，可能并不依賴于抗氧化/抗自由基的作用，這可以通過與抗ROS藥物NAC處理組的愈合效果對比來部分反映。 3）濕性愈合（Moisture balance）：常規(guī)是通過外用水凝膠等敷料保持傷口的濕性環(huán)境以促進傷口愈合。令人驚訝的是氫氣可以誘導傷口形成一種自然的濕潤環(huán)境，血痂的形成被抑制。傷口床成分分析表明，差異的12種代謝物均為氨基酸，其中，l-脯氨酸，特別是4-羥脯氨酸是膠原蛋白合成的主要原料，這一方面可能是氫氣造成濕性愈合環(huán)境的原因，也從一個側(cè)面說明傷口區(qū)在進行活躍的膠原代謝。這種無需通過任何其他治療手段而達到的皮膚自身濕性愈合的模式，更加有利于后續(xù)的愈合過程。氫氣引發(fā)的天然濕性愈合使傷口床不出現(xiàn)血痂等阻礙，因此大大提高了表皮細胞的遷移速率，上皮化速度明顯加快。此外，濕性過程中，氫氣組傷口床近端局部組織中EGF、TGF-β等生長因子表達量升高，有助于傷口的愈合，且上皮化過程無阻礙存在，不易有疤痕產(chǎn)生。 4）傷口邊緣（Edge of wound）：氫氣極大地促進了再上皮化進展，成纖維細胞快速遷移和早期EpSCs增殖。 氫氣處理3天后，傷口邊緣上皮層厚度明顯增厚，上皮細胞加速傷口床的覆蓋。上皮層角質(zhì)形成細胞得到基底干細胞與毛囊干細胞的補充，氫氣促進早期愈合階段基底干細胞與毛囊干細胞的增殖活化，以加速傷口修復過程。氫氣處理后傷口近端上皮及真皮層ECM堆積明顯，尤其傷口近端上皮層嬰兒蛋白Col-III、緊密連接層細胞年輕狀態(tài)維持相關(guān)蛋白Col-XVII表達明顯增加，提示近端上皮層較好的分化潛能。愈合早期（3天）傷口近端電鏡觀測顯示，氫氣可以增加角質(zhì)形成細胞張力絲的數(shù)量，并促進角質(zhì)形成細胞中受損線粒體的形態(tài)學恢復，提示角質(zhì)形成細胞更好的運動能力及活性。氫氣組創(chuàng)傷后3天，傷口近端真皮層與上皮層中，成纖維細胞轉(zhuǎn)變?yōu)?alpha;SMA+肌成纖維細胞，角質(zhì)形成細胞轉(zhuǎn)變?yōu)?alpha;SMA+類肌上皮細胞，均具有更好的膠原分泌能力。體外成纖維細胞運動實驗提示，氫氣可以促進成纖維細胞運動趨化?？梢?，氫氣能夠增加早期傷口近端各層細胞的活性，營造更好的傷口邊緣環(huán)境。 由于氫氣能在傷口愈合過程中促進早期上皮化和組織重塑，它是否也可能對肌肉和神經(jīng)等其他組織損傷有修復作用？在肌肉挫傷模型中發(fā)現(xiàn)，腓腸肌腫脹和血灌注從第二天開始明顯緩解，表明氫氣在軟組織和肌肉損傷中同樣具有修復作用。另外，氫氣對皮膚的神經(jīng)損傷修復和軸突成熟也表現(xiàn)出促進作用。 這些研究表明，與其他治療針對特定靶點不同，氫氣在傷口愈合過程中具有多功能性。在沒有與任何特定藥物結(jié)合的情況下，氫氣單獨使用能夠提高傷口愈合率，其優(yōu)勢包括但不限于促進自體ECM沉積、自體干細胞早期增殖、血管形成、細胞活力和天然濕性愈合模式等。這種高效的治療方法有望在臨床傷口治療以及組織損傷修復、再生等更廣泛的領(lǐng)域應(yīng)用。 氫氣為什么有這種功能？ 文章作者進行了討論，認為這可能部分與氫氣誘導多種細胞的活性增強有關(guān)。盡管目前的大多數(shù)報告都集中在氫氣的抗氧化、抗炎癥功能，這個研究表明，抗氧化功能可能并不是氫氣加速傷口愈合的主要原因，抗氧化劑NAC和氧氣組對愈合的影響與對照組相比無顯著差異。另外，選擇性抗氧化的機制不能解釋研究中觀察到的氫氣誘導ECM的早期堆積和EpSCs的激活。此外，研究發(fā)現(xiàn)氫氣促進不同類型細胞的活力，表現(xiàn)為內(nèi)皮細胞形成更多的管狀結(jié)構(gòu)，成纖維細胞的細胞遷移更快，角質(zhì)形成細胞有更好的上皮化等。這也反映在EpSCs的早期增殖中，然而，增殖似乎受到嚴格的調(diào)控，在傷后的前2天內(nèi)增殖，從第3天開始分化。氫氣在傷口愈合過程中，能夠通過不同的時間點，在相同的組織空間，提高不同細胞的活力。電鏡觀察顯示，組織線粒體數(shù)量增加、異常減少，這可能部分解釋氫氣在傷口愈合過程中促進細胞增殖和遷移能力等功能。 目前關(guān)于氫氣的機理除了選擇性抗氧化外，還有信號假說等，作者認為氫氣的作用可能是多靶點的，包括線粒體電子傳遞鏈、細胞膜離子通道、生物酶（包括HRP等鐵卟啉酶、氫化酶和一些氧化還原酶類）等，氫氣可能在生命的很多基本的生物過程水平上發(fā)揮作用，這需要在未來進一步探索。
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