痛死人的病，產(chǎn)氫氣硅也能用！

三叉神經(jīng)被認為是疼痛非常劇烈的疾病，稱閃電狀疼痛，另外比較嚴重的疼痛如腎結(jié)石，膽道蛔蟲和分娩。我小時候多次經(jīng)歷過膽道蛔蟲的折磨。

三叉神經(jīng)痛是最常見的腦神經(jīng)疾病，以一側(cè)面部三叉神經(jīng)分布區(qū)內(nèi)反復(fù)發(fā)作的陣發(fā)性劇烈痛為主要表現(xiàn)，國內(nèi)統(tǒng)計的發(fā)病率52.2/10萬，女略多于男，發(fā)病率可隨年齡而增長。

氫氣緩解疼痛的研究已經(jīng)有許多，但三叉神經(jīng)疼這應(yīng)該是首次報道。本研究采用硅材料口服，利用硅材料在弱堿性環(huán)境下和水反應(yīng)產(chǎn)生氫氣的特點，給三叉神經(jīng)疼痛的動物進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種釋放氫氣的硅材料能緩解疼痛，這種效應(yīng)和脫髓鞘抑制作用有關(guān)，而產(chǎn)生這種作用的細胞學(xué)基礎(chǔ)是減少了小膠質(zhì)細胞焦亡的發(fā)生。不過這是動物實驗，不能代表對人類這一疾病同樣有效，要證明對人類的效果，應(yīng)該給患者使用氫氣，并通過雙盲試驗觀察治療效果。

本論文作者來自四川瀘州西南醫(yī)科大學(xué)的團隊。

 

1. 前言

三叉神經(jīng)分布區(qū)在三叉神經(jīng)痛中經(jīng)歷短暫的劇烈閃電狀疼痛，三叉神經(jīng)痛是一種嚴重且持續(xù)的頭面部慢性神經(jīng)病變。即使是中度疼痛也會使人難以進行必要的日?；顒雍托菹ⅰ８愀獾氖?，三叉神經(jīng)痛患者經(jīng)常出現(xiàn)抑郁癥狀，并且更容易患上阿爾茨海默氏癥等主要神經(jīng)退行性疾病。三叉神經(jīng)痛的發(fā)病機制尚未完全了解，這嚴重阻礙了三叉神經(jīng)痛有效治療方法的開發(fā)。目前公認的三叉神經(jīng)痛發(fā)病機制理論是三叉神經(jīng)根受壓，三叉神經(jīng)節(jié)慢性神經(jīng)炎癥是由異常位置的血管收縮引起的。多發(fā)性硬化癥等原發(fā)性中樞性脫髓鞘疾病也是三叉神經(jīng)痛發(fā)展的原因。這些病因?qū)W假說的共同特征是，三叉神經(jīng)脫髓鞘增加異常放電的可能性，暴露的神經(jīng)纖維增加異常放電的可能性，慢性神經(jīng)炎癥進一步增加中樞性疼痛致敏。隨后，脫髓鞘引起電壓門控鈉（Nav）通道的異常表達和失調(diào)，促進慢性神經(jīng)性疼痛（NP）的出現(xiàn)。

目前，用于治療三叉神經(jīng)痛的抗驚厥藥物是卡馬西平，其可穩(wěn)定過度興奮的神經(jīng)細胞膜并減少異位傷害性信號。雖然它有效，但嚴重頭暈、皮疹和器官功能受損等副作用經(jīng)常阻止人們使用它們。加巴噴丁和普瑞巴林是一線藥物不耐受時使用的二線治療。這些藥物只能治療癥狀，并沒有解決疼痛的根本原因。還必須處理的一個問題是神經(jīng)損傷后感覺運動功能的喪失。微血管減壓和穿刺干預(yù)等侵入性治療也顯示出一些益處。因此，三叉神經(jīng)痛治療藥物研究可以考慮靶向神經(jīng)脫髓鞘。

雖然三叉神經(jīng)痛患者脫髓鞘的機制尚未闡明，但越來越多的證據(jù)表明慢性神經(jīng)炎癥是罪魁禍首。巨噬細胞和中性粒細胞是炎癥的主要引發(fā)因素。該反應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)生促炎細胞因子，如白細胞介素-β（IL-1β）并導(dǎo)致組織損傷。小膠質(zhì)細胞激活是消除有害刺激的防御機制。產(chǎn)生許多炎癥物質(zhì)，釋放出活性氧（ROS）和其他物質(zhì)，當(dāng)損傷持續(xù)存在時引起小膠質(zhì)細胞焦亡，這經(jīng)常導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞極化不平衡，產(chǎn)生大量炎癥物質(zhì)。焦亡是程序性細胞死亡的一種形式，在檢測到NLRP3炎癥小體的有害刺激后，會招募并激活Caspase-1。半胱天冬酶-1激活I(lǐng)L-18，IL-1β和其他炎癥因子，其切割與細胞膜相連的GSDMD的N末端序列。當(dāng)細胞上的磷脂分子結(jié)合在細胞膜上形成孔時，會釋放出大量的炎癥。急性和慢性疼痛的發(fā)生和發(fā)展都是由于炎癥細胞的焦亡。然而，很少有藥物能夠成功降低焦亡的發(fā)生率。三叉神經(jīng)痛藥物的開發(fā)將通過對焦亡在三叉神經(jīng)痛發(fā)病機制中的功能進行更多研究來輔助。

氫氣是一種天然抗氧化劑，具有治療疾病的巨大潛力。通過體內(nèi)和體外研究，氫已被證明對超氧化物具有生理作用，對高度有害的ROS羥基自由基（•OH）和過氧亞硝酸鹽陰離子（ONOO-）具有選擇性中和作用。氫通過抑制ROS和NLRP3表達來抑制焦亡的發(fā)展，并對缺血性疾病，神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)性疼痛[33]以及腫瘤和代謝疾病具有積極的預(yù)防和治療作用。然而，氫氣的管理方式極大地限制了其在醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展。每升富氫水中僅含有 18 mL 氫氣，即使在飽和氫濃度為 1.6 ppm 時也是如此。身體吸收并分配富氫水中的氫，在短時間內(nèi)，氫濃度恢復(fù)到其初始值。由于設(shè)備限制，含氫氣體的使用也受到限制。納米硅（Si）可以在堿性條件下連續(xù)產(chǎn)生氫氣。由于氫具有保護作用，納米硅可以在人體腸道中安全地產(chǎn)生氫氣。硅既無毒，也不是二氧化硅的反應(yīng)產(chǎn)物。本研究將研究產(chǎn)氫硅基藥物是否可以抑制三叉神經(jīng)痛大鼠的神經(jīng)脫髓鞘，并探討其為三叉神經(jīng)痛患者提供神經(jīng)保護靶點的潛在機制。

主要研究結(jié)果

 

本研究利用動物模型實驗發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)痛大鼠NLRP3炎癥小體表達增加和炎性細胞浸潤與三叉神經(jīng)節(jié)脫髓鞘同時發(fā)生。利用電鏡確定產(chǎn)氫硅基試劑的神經(jīng)效應(yīng)與抑制小膠質(zhì)細胞焦亡有關(guān)。結(jié)果表明，Si基藥劑降低了炎癥細胞的浸潤和神經(jīng)脫髓鞘的程度。在隨后的研究中，發(fā)現(xiàn)由Si基試劑產(chǎn)生的氫可能通過NLRP3-半胱天冬酶-1-GSDMD途徑調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的焦亡，從而防止慢性神經(jīng)炎癥的發(fā)展，從而降低神經(jīng)脫髓鞘的發(fā)生率。本研究為闡明三叉神經(jīng)痛的發(fā)病機制和開發(fā)潛在的治療藥物提供了一種新的策略。

討論

三叉神經(jīng)痛被稱為世界上最大的痛苦。三叉神經(jīng)痛患者所經(jīng)歷的劇烈疼痛和心理負擔(dān)令人難以忍受。慢性神經(jīng)炎癥被認為是導(dǎo)致神經(jīng)脫髓鞘的主要因素[10]。三叉神經(jīng)節(jié)脫髓鞘是疼痛產(chǎn)生異常和中樞性疼痛致敏的病理依據(jù)。目前可用于治療三叉神經(jīng)痛的臨床藥物很少，也沒有發(fā)現(xiàn)預(yù)防三叉神經(jīng)痛發(fā)展的藥物。周圍神經(jīng)慢性損傷引起的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致三叉神經(jīng)痛脫髓鞘的具體機制尚不清楚。這對有三叉神經(jīng)痛高危因素的人不利。在目前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)腸道施用產(chǎn)生氫的Si基試劑可以顯著減少三叉神經(jīng)痛大鼠的脫髓鞘。神經(jīng)保護作用可以通過抑制小膠質(zhì)細胞焦亡途徑介導(dǎo)。

氫氣作為一種天然還原劑在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的研究;其生物學(xué)效應(yīng)主要集中在選擇性抗氧化、抗細胞凋亡、調(diào)節(jié)線粒體代謝和抑制焦亡。然而，具有生物保護作用的ROS，如O2-•，不受氫的影響，氫只能清除有害的ROS，特別是OH-。已經(jīng)證明，這種特殊的生物學(xué)效應(yīng)對缺血性損傷、神經(jīng)變性、代謝性疾病和NP具有顯著的預(yù)防和治療潛力。目前的氫氣給藥方法大多主要使用富氫鹽水。盡管如此，氫在水中的溶解度仍然非常有限。無論是通過腹膜內(nèi)注射還是胃腸道應(yīng)用富氫鹽水，組織中的氫水平都會迅速消除。氫氣供應(yīng)短缺已成為氫氣藥理研究的障礙。

硅基試劑可以在堿性條件下連續(xù)產(chǎn)生氫氣。根據(jù)小林的說法，在人體腸道堿性條件（pH 1.400，24°C）下，8g硅基試劑可以在3小時內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生超過36mL的氫氣。人類可以有效地吸收這部分氫，但Si基試劑和反應(yīng)產(chǎn)物都不會被吸收。Si基試劑的反應(yīng)速率隨著pH值的增加而增加。它在酸性環(huán)境中對胃液沒有反應(yīng)。Si基試劑不會改變胃腸道環(huán)境或消化道的正常吸收，因為氫只能在堿性腸道中產(chǎn)生。一些研究人員認為，在91天重復(fù)口服毒性試驗中未觀察到死亡，但發(fā)現(xiàn)了染色體變化。我們的研究表明，硅基藥物不會在三叉神經(jīng)痛大鼠中引起組織損傷。維持氫的生物效應(yīng)的安全有效的治療選擇可能是在腸道應(yīng)用硅基試劑。

本研究發(fā)現(xiàn)，Si基試劑產(chǎn)生氫，氫主要負責(zé)氫抑制NLRP3表達，并且該氫有效減少了三叉神經(jīng)痛大鼠的神經(jīng)炎癥。抑制NLRP3炎癥小體的表達可以顯著增強疼痛反應(yīng)，因為它在神經(jīng)性疼痛中起重要作用。氫抑制NP模型中小膠質(zhì)細胞的活化，降低NLRP3的表達，并產(chǎn)生神經(jīng)保護作用，包括抑制細胞凋亡和線粒體自噬的活化。盡管氫對NP的影響一直是眾多研究的主題，但具體機制仍未完全了解。我們的研究發(fā)現(xiàn)，氫通過抑制小膠質(zhì)細胞的焦亡來改善三叉神經(jīng)痛大鼠的脫髓鞘。NLRP3介導(dǎo)的焦亡有可能成為三叉神經(jīng)痛中一種新的脫髓鞘機制和氫療的新靶點。在我們的調(diào)查中，我們發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)痛大鼠的三叉神經(jīng)節(jié)具有顯著的炎癥細胞浸潤，以及細胞膜上的許多孔，這是焦亡的形態(tài)學(xué)特征。根據(jù)對焦亡活化途徑關(guān)鍵分子的進一步檢測，小膠質(zhì)細胞焦亡確實在三叉神經(jīng)痛的發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，Si基藥劑有效抑制了焦亡的發(fā)生，降低了脫髓鞘的程度。焦亡是一種程序性細胞死亡，慢性炎癥產(chǎn)生的氧化應(yīng)激在其發(fā)生中起重要作用。這表明需要進一步研究氫如何影響NLRP3上游的有害因素，以了解如何用氫充分處理三叉神經(jīng)痛。有趣的是，在我們的研究中，我們觀察到神經(jīng)炎癥變化先于脫髓鞘變化，并且神經(jīng)炎癥表達的峰值與脫髓鞘變化的峰值并不完全一致。脫髓鞘變化因神經(jīng)炎癥的激活而延遲。我們推測，是神經(jīng)炎癥刺激的積累進一步導(dǎo)致脫髓鞘改變，這是一種連續(xù)的因果關(guān)系。這些結(jié)果還表明，硅基藥物的神經(jīng)保護作用是一個連續(xù)的過程，而不是單劑量效應(yīng)。

 

當(dāng)然，這項研究仍然存在一些局限性，需要進一步研究。首先，這項研究未能確定不同時間大鼠血漿中的氫量。確定血漿的最佳氫含量對于掌握三叉神經(jīng)痛的氫療法至關(guān)重要。其次，這項研究并沒有影響每個凋亡途徑分子;因此，需要進一步的研究來確定這些分子的敲低或過表達是否是確定三叉神經(jīng)痛氫處理特定靶點的有效方法。 第三，本研究中半胱天冬酶-1和Iba-1的進一步共定位可能更能證明Si基藥物調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞焦亡的潛在機制。最后，我們沒有進一步觀察Si基藥物對三叉神經(jīng)痛大鼠疼痛行為的影響，這些問題需要進一步研究以闡明。綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)痛大鼠神經(jīng)脫髓鞘的程度與小膠質(zhì)細胞焦亡的激活相關(guān)，腸道中Si基試劑產(chǎn)生的氫調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞焦亡可能是通過阻斷NLRP3-半胱天冬酶-1-GSDMD途徑和細胞質(zhì)焦亡來降低三叉神經(jīng)痛大鼠神經(jīng)脫髓鞘的程度（圖9）.這些發(fā)現(xiàn)支持了三叉神經(jīng)痛發(fā)病機制的澄清和治療藥物的開發(fā)。

關(guān)于本文，我的一個小疑惑是，小膠質(zhì)細胞焦亡被抑制，能產(chǎn)生抗炎癥作用嗎，小膠質(zhì)細胞是分布在中樞的巨噬細胞，是炎癥反應(yīng)的代表，這種細胞發(fā)生焦亡，炎癥細胞減少本身不就可以減少炎癥嗎，如果氫氣減少了這種細胞的焦亡，難道不是適得其反？