鐘揚(yáng)等 中華災(zāi)害救援醫(yī)學(xué)  2020 年 8 月 
 

　　【摘要】氫氣可改善多種疾病，主要表現(xiàn)在減輕組織器官缺血再灌注損傷，降低肺動(dòng)脈高壓，抗腫瘤，改善機(jī)體代謝，以及改善膿毒癥作用。該文對(duì)氫氣抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用機(jī)制和其臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，旨在明確氫氣的改善作用。
 

　　氫元素廣泛存在于人體和自然界中，氫氣是結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的小分子物質(zhì)，具有無(wú)毒、無(wú)色、無(wú)味等特點(diǎn)。氫氣的化學(xué)性質(zhì)可燃，燃燒熱值高，且燃燒后生成水，對(duì)環(huán)境無(wú)害等特點(diǎn)，因此對(duì)于氫氣的研究多集中于能源的開(kāi)發(fā)利用，而對(duì)氫氣在醫(yī)學(xué)上的作用研究相對(duì)較少。
 

　　2007年以來(lái)，對(duì)于氫氣的醫(yī)學(xué)研究開(kāi)始增多，這主要得益于日本科學(xué)家太田成男教授的研究團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)率先發(fā)現(xiàn)了氫氣在改善腦缺血再灌注損傷具有不錯(cuò)的應(yīng)用價(jià)值，研究成果發(fā)表在當(dāng)年的《自然醫(yī)學(xué)》雜志上，也因此氫氣作為一種具有改善作用的氣體分子的醫(yī)學(xué)作用受到了廣大研究者重視，對(duì)其生物學(xué)作用機(jī)制也有了不斷的深入研究。
 

　　氫氣化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，分子量小，易于擴(kuò)散，可順利通過(guò)并進(jìn)入機(jī)體各個(gè)部位，由Hyspler[2]等通過(guò)氫同位素氘結(jié)合體外研究，認(rèn)為氫氣對(duì)機(jī)體無(wú)毒害作用。大量研究報(bào)道證實(shí)氫氣可改善多種疾病，主要表現(xiàn)在減輕組織器官缺血再灌注損傷[3,4]，降低肺動(dòng)脈高壓，抗腫瘤，改善機(jī)體代謝，以及改善膿毒癥作用。目前比較公認(rèn)的機(jī)制主要是抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用，本文就氫氣相關(guān)作用機(jī)制的研究和臨床應(yīng)用報(bào)道展開(kāi)做一綜述。
 

　　1 氫氣的作用機(jī)制。
 

　　1.1 選擇性抗氧化應(yīng)激作用。

　　自由基是指具有不成對(duì)電子基團(tuán)/原子，機(jī)體內(nèi)主要包含了氮自由基(如氧化亞硝酸鹽、二氧化氮、一氧化氮等)和氧自由基(過(guò)氧化氫、羥自由基、超氧陰離子等)兩大類(lèi)，當(dāng)機(jī)體在遭受炎性、再灌注量不足等病理?xiàng)l件下，一方面會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生自由基的量和速度增加;另一方面會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的自身抗氧化功能會(huì)下降，使得自由基的清除能力、清除速度降低。最終導(dǎo)致大量的自由基體內(nèi)聚集，從而對(duì)機(jī)體造成損傷。

　　相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，氫氣可以中和急性氧化應(yīng)激條件下的羥自由基，能選擇性中和羥自由基、過(guò)氧亞硝基陰離子等強(qiáng)毒性自由基，產(chǎn)生非常有效的抗氧化作用，改善對(duì)缺血再灌注損傷，推薦氫氣濃度為2%。且氫氣不僅能直接與自由基發(fā)生反應(yīng)而清除自由基，還可以通過(guò)增加諸如過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)、血紅素氧合酶1(heme oxygenase 1, HO-1)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)等抗氧化酶的活性，來(lái)達(dá)到增強(qiáng)抗氧化能力的目的 。還有研究表明，核因子-E2相關(guān)因子2(nuclear factorery throid derived 2-like 2,Nrf2)是機(jī)體抗氧化的主要調(diào)節(jié)因子，對(duì)增強(qiáng)機(jī)體對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗，調(diào)控抗氧化酶活性與表達(dá)量有重要意義。進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，兔溺水造成急性肺損傷后給予氫氣吸入后，會(huì)激活Nrf2信號(hào)通路，增加機(jī)體miRNA、OH-1蛋白、抗氧化蛋白Nrf2的表達(dá)量，從而減輕肺損傷。綜合以上研究表明Nrf2通路激活可能與氫氣的抗氧化作用機(jī)制關(guān)系密切。
 

　　1.2 抗炎作用。

　　炎癥反應(yīng)是一個(gè)常見(jiàn)病理生理過(guò)程，但炎性因子的釋放及免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活又會(huì)對(duì)機(jī)體造成損傷。氫氣作為一種無(wú)害無(wú)毒且容易擴(kuò)散的抗氧化劑，在一定程度上可抑制炎性因子的產(chǎn)生，同時(shí)促進(jìn)抗炎因子的釋放，因此，氫氣可改善諸如膿毒血癥、缺血再灌注不足等相關(guān)炎性因子引起的機(jī)體損傷等。有研究通過(guò)氫氣干預(yù)膿毒癥大鼠，發(fā)現(xiàn)氫氣可通過(guò)核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)和Nrf2/HO-1信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用從而降低了膿毒癥大鼠的病死率。氫分子對(duì)呼吸道炎癥的改善作用非常顯著，氫分子可以有效降低過(guò)敏性鼻炎病理模型豚鼠體內(nèi)的炎性因子(IL-4、IL-13等)水平。有研究發(fā)現(xiàn)氫氣可以通過(guò)對(duì)NF-κB、ERK1/2等進(jìn)行活化，從而減少I(mǎi)L-8、IL-6的分泌，進(jìn)而有效改善香煙煙霧誘導(dǎo)的小鼠肺氣腫、肺功能衰退、小氣道重塑、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、氣管上皮杯狀細(xì)胞增生。還有研究通過(guò)膿毒血癥小鼠實(shí)驗(yàn)證明，對(duì)小鼠予以2%的氫氣吸入改善，通過(guò)激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路，從而達(dá)到緩解膿毒血癥小鼠模型肺損傷的效果。該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)氫氣可有效降低模型動(dòng)物體內(nèi)的高遷移率族蛋白(high mobility group box-1 protein，HMGB1)水平。以上研究表明，氫氣發(fā)揮抗炎作用可能是通過(guò)NF-κB、Nrf2/HO-1途徑來(lái)抑制炎性因子釋放并增加抗炎因子來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
 

　　1.3 抗凋亡作用。

　　凋亡的發(fā)生需激活天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)后，通過(guò)線粒體信號(hào)通路從而引起內(nèi)源性刺激或通過(guò)外源性刺激細(xì)胞膜表面的死亡受體產(chǎn)生。因此Caspase是執(zhí)行細(xì)胞凋亡的主要酶類(lèi)。在一項(xiàng)關(guān)于脊髓損傷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，將富氫生理鹽水注射入脊髓損傷大鼠模型的腹腔，可見(jiàn)富氫生理鹽水可有效降低脊髓細(xì)胞的凋亡，并下調(diào)caspase-12及caspase-3的表達(dá)量，同時(shí)還可以有效促進(jìn)損傷脊髓的恢復(fù)。已有研究表明，氫氣可促進(jìn)抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL等的表達(dá),以及抑制凋亡蛋白caspase-3、caspase-8和caspase-12等的表達(dá)。吸入氫氣后，可改善慢性心衰后的心功能，p53的表達(dá)和磷酸化顯著降低，使得心肌細(xì)胞凋亡減少，氧化應(yīng)激損傷減輕，由此可見(jiàn)氫分子可抑制p53凋亡來(lái)減緩慢性心力衰竭進(jìn)展，從而有利于緩解心肌缺血再灌注損傷預(yù)后有益處。但是關(guān)于調(diào)控凋亡的具體信號(hào)通路尚未明確。
 

　　1.4 抗腫瘤作用。

　　當(dāng)前，腫瘤疾病成為困擾全世界的醫(yī)學(xué)難題，對(duì)于腫瘤的研究也在不斷深入。RuntuweneJ[24]在結(jié)腸癌動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，高含量氫水可抑制結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展，聯(lián)合5-氟尿嘧啶效果更佳，以此提高結(jié)腸癌小鼠的存活率。還有研究認(rèn)為腫瘤患者預(yù)后與外周血中PD-1表達(dá)水平及CD8+T細(xì)胞含量有關(guān)，氫氣可有效降低結(jié)直腸癌患者外周血PD-1表達(dá)水平及CD8+T細(xì)胞含量，從而有效改善了結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。
 

　　1.5對(duì)各信號(hào)通路的調(diào)控功能。

　　越來(lái)越多學(xué)者對(duì)氫氣進(jìn)行了深入的研究，甚至涉及到了基因?qū)用?，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氫氣能夠?qū)Π∟rf2/HO-1通路、NF-κB通路、Rho通路等在內(nèi)的多條信號(hào)通路起到調(diào)控作用。研究者在對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變中發(fā)現(xiàn)氫氣不僅能夠清除羥基自由基，還能夠在轉(zhuǎn)錄后及mRNA水平上調(diào)節(jié)脂多糖激活的信號(hào)通路。還有多個(gè)研究表明，氫氣作用于非編碼RNA,能夠上調(diào)miRNA199和下調(diào)miRNA21、miRNA9、miRNA200、miRNA210 的表達(dá)。目前這些研究發(fā)現(xiàn)了氫氣可在基因表達(dá)和信號(hào)通路調(diào)控上產(chǎn)生作用，但其作用具體的靶向分子尚未明確，還有可能是氫氣參與調(diào)節(jié)了其他一些未知的基因和信號(hào)通路而引起了生物學(xué)效應(yīng)，因此需要繼續(xù)深入研究。
 

　　1.6 其他作用。

　　除了上述作用之外，氫氣可能影響機(jī)體的能量代謝。氫氣可能會(huì)對(duì)人體內(nèi)脂肪酸、葡萄糖消耗造成影響，實(shí)施氫氣干預(yù)對(duì)改善db/db小鼠的肝臟脂肪肝發(fā)生率及氧化應(yīng)激水平有重要意義。相關(guān)研究指出，長(zhǎng)期給予db/db小鼠飲用富氫水可顯著改善三酰甘油、血糖、胰島素抵抗水平，因此認(rèn)為氫氣可能會(huì)對(duì)糖尿病、肥胖等代謝相關(guān)疾病起到一定的干預(yù)作用。還有研究認(rèn)為，富氫水對(duì)預(yù)防代謝綜合征有一定作用，對(duì)代謝綜合征患者予以富氫水干預(yù)，能起到降低血清膽固醇，改善低密度脂蛋白及高密度脂蛋白水平的效果。
 

　　2 氫氣多種給藥方式下的臨床應(yīng)用。
 

　　2.1 吸入給藥。

　　氫氣是小分子無(wú)色無(wú)味氣體，易擴(kuò)散，因其分子小，幾乎可到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位，氫氣經(jīng)氣道吸入后，通過(guò)肺泡換氣可迅速經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位，可快速擴(kuò)散到其他大分子物質(zhì)難以到達(dá)的區(qū)域，同時(shí)對(duì)血壓等生理指標(biāo)無(wú)明顯影響，在對(duì)一組急性缺血性腦血管患者使用氫氣吸入改善的研究中，吸入3%左右氫氣的生理參數(shù)無(wú)影響,表明氫氣直接經(jīng)呼吸道吸入無(wú)明顯毒副作用?，F(xiàn)有研究證實(shí)，對(duì)重癥患者在機(jī)械通氣同時(shí)實(shí)施2%氫氣干預(yù)改善，能夠有效改善患者機(jī)體的氣體交換能力，從而降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的發(fā)生率。因此認(rèn)為，通過(guò)呼吸機(jī)、面罩或鼻導(dǎo)管吸入氫氣，可作為一種改善肺功能的輔助改善措施。
 

　　2.2飲用富氫水。

　　一般情況下,氫氣在水中的溶解度約為0.8mmol/L,并不改變水的pH值及屬性，為氫氣的使用提供了便利。除了吸入氫氣等方式外，飲用富氫水同樣能起到很好的改善效果。飲用富氫水在多種疾病模型中運(yùn)用，飲用富氫水可以改善糖尿病患者或糖耐量受損患者的血糖水平和脂質(zhì)代謝，還可以減少血乳酸的增加，減輕肌肉疲勞。在實(shí)際運(yùn)用中，飲用富氫水可取得患者良好的依從性。隨著研究的深入和工藝技術(shù)的提升，未來(lái)飲用富氫水可為疾病的預(yù)防和改善提供有效手段。
 

　　2.3富氫溶液的注射和局部外用。

　　目前有多個(gè)研究是通過(guò)靜脈注射和腹腔注射富氫生理鹽水的方式實(shí)現(xiàn)氫氣對(duì)機(jī)體的作用。在心臟驟停家兔動(dòng)物模型中，研究者通過(guò)腹腔注射的方式給予富氫生理鹽水能改善心肺復(fù)蘇患者的預(yù)后。在膿毒癥大鼠動(dòng)物模型中，研究者同樣通過(guò)腹腔注射富氫水的方式，降低了大鼠炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等對(duì)膿毒癥大鼠起到了保護(hù)作用。在一組對(duì)38例急性缺血性腦卒中住院患者進(jìn)行開(kāi)放、前瞻性、非隨機(jī)的氫氣靜脈給藥的研究結(jié)果表明,富氫生理鹽水靜脈注射對(duì)急性腦梗死患者是安全的。在局部外用時(shí)，也有研究證實(shí)使用富氫滴眼液直接滴眼可有效緩解視網(wǎng)膜損傷誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)從而保護(hù)視網(wǎng)膜。這些研究均證實(shí)了腹腔注射或靜脈注射或局部外用富氫溶液是安全且可行的。
 

　　2.4 富氫透析液的使用。

　　目前臨床上應(yīng)用廣泛的腎臟替代療法主要包括血液透析和腹膜透析。在改善過(guò)程中均需要用到大量的透析液，而富氫透析液最為常用。近年來(lái)，隨著臨床對(duì)富氫透析液研究的不斷深入，透析模式也基于富氫透析液作了調(diào)整，逐漸形成并推廣含氫血液透析、含氫腹膜透析等。腎臟替代改善的最終目的是：利用透析的方式，使患者機(jī)體內(nèi)液體能夠充分進(jìn)行物質(zhì)交換，從而清除代謝廢物，調(diào)節(jié)患者體內(nèi)水電解質(zhì)及酸堿平衡。而在透析過(guò)程中應(yīng)用富氫透析液，能夠使氫氣以自由擴(kuò)散的方式進(jìn)入到機(jī)體的組織及血液中，在保證透析效果的同時(shí)，還能起到減輕炎癥和氧化損傷的作用。透析時(shí)需使用數(shù)升透析液，如果這些透析液中富含氫氣，就保證了能有足夠的氫氣進(jìn)入體內(nèi)，基于這些特點(diǎn)，富氫透析液能夠相較于其他透析液發(fā)揮更大的作用。氫氣一方面會(huì)減輕透析過(guò)程的氧化應(yīng)激反應(yīng)，另一方面還可以改善血透患者的營(yíng)養(yǎng)狀況從而增高白蛋白水平，富氫透析還可以降低透析患者終點(diǎn)事件的發(fā)生率，改善預(yù)后。還有研究通過(guò)建立腹膜透析大鼠模型發(fā)現(xiàn)，富氫腹透液的使用不僅能夠改善炎癥與氧化損傷，還能夠減輕大鼠因腹膜透析形成的腹膜纖維化。
 

　　3小結(jié)與展望。

　　氫氣最初被認(rèn)為是生理學(xué)上的“惰性”氣體，其應(yīng)用主要集中在化工方面，2007年以來(lái)，隨著氫氣的醫(yī)學(xué)研究的深入，大量的研究證實(shí)氫氣具有較好的選擇性抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗凋亡等作用，氫氣的選擇性抗氧化作用受到了廣泛認(rèn)同。氫氣幾乎無(wú)毒副作用，對(duì)多種疾病可起到改善作用，應(yīng)用前景廣闊。但目前所得的研究成果多數(shù)是從動(dòng)物模型上所得，對(duì)疾病的改善還處于觀察層面，氫氣的作用本質(zhì)尚未被充分揭示，很多研究還沒(méi)有并從本質(zhì)和根源上探究氫氣的生物學(xué)效應(yīng)機(jī)制。雖然氫氣的選擇性抗氧化應(yīng)激作用已經(jīng)逐漸被學(xué)術(shù)界認(rèn)可，但其作用機(jī)制相關(guān)的研究仍有待進(jìn)一步闡明。氫氣在分子層面是否參與調(diào)控細(xì)胞信號(hào)通路或者參與調(diào)控了其他未知的信號(hào)調(diào)控通路依然需要進(jìn)一步研究探索。氫氣廣泛應(yīng)用于臨床仍需經(jīng)歷曲折的道路，但近10余年來(lái)氫氣醫(yī)學(xué)研究的快速發(fā)展，讓我們對(duì)氫氣醫(yī)學(xué)的明天充滿信心。
 

　　以上內(nèi)容摘自《孫學(xué)軍 氫思語(yǔ)》，僅限于知識(shí)科普，不代表對(duì)本公司產(chǎn)品的宣傳。