該綜述2020年11月發(fā)表在Frontiers in Pharmacology，通訊作者是四川省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)中心黃曉波主任。
 

摘要：氫已被證明具有抗氧化、抗炎和抗凋亡等特性。本綜述通過對相關(guān)研究進行回顧，提出氫氣可能在2019冠狀病毒病(COVID-19)早期降低破壞性細胞因子風(fēng)暴和肺損傷，降低重癥發(fā)生率。氫分子改善有希望成為新型COVID-19輔助改善工具，但其有效性和安全性尚需大規(guī)模臨床試驗和進一步證實。
 

COVID-19是在中國武漢被2019年12月最早報道的新型人類冠狀病毒，由于許多國家沒有采取正確應(yīng)對措施，該病毒迅速成為國際大流行疾病，導(dǎo)致今天5千萬人被感染，1百多萬人死亡的嚴(yán)重突發(fā)公共衛(wèi)生事件。但是直到今天只有地塞米松可以降低30%的死亡率外，沒有任何藥物被證明對該病毒具有針對性改善效果。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，重癥患者血漿內(nèi)白細胞介素2、7和10，腫瘤壞死因子顯著高于非重癥感染患者。這也符合人類病理學(xué)研究結(jié)果。炎癥因子風(fēng)暴是一種重要的導(dǎo)致患者病情惡化的原因。但是沒有具體藥物可以改善炎癥因子風(fēng)暴。
 

氫氣是一種無色無味的氣體。2007年日本學(xué)者報道氫氣吸入能選擇性中和羥基自由基和亞硝酸陰離子，顯著改善大鼠腦缺血再灌注損傷。這一發(fā)現(xiàn)迅速引起了許多學(xué)者關(guān)注，并開始研究氫氣的多種生物醫(yī)學(xué)效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，氫氣不僅具有抗氧化損傷作用，還具有抗炎癥、抗細胞凋亡、激素調(diào)節(jié)等作用。研究表明，氫氣對多種疾病都具有改善作用。尤其重要的是，氫氣分子體積小，擴散能力強大，可以快速進入肺泡和細胞內(nèi)各個部位，這對于肺部疾病改善有其獨特優(yōu)勢。
 

根據(jù)相關(guān)研究，考慮到氫氣的安全性和廣泛抗炎癥抗氧化作用，本文作者認為氫氣有希望成為人類對抗COVID-19有力武器。結(jié)合當(dāng)前疫情，結(jié)合臨床經(jīng)驗、安全性、可操作性和簡單的臨床推廣，探討了氫氣作為新冠肺炎防控手段的可行性。
 

氫氣和炎癥因子風(fēng)暴。
 

病毒感染后，免疫細胞可以被激活，產(chǎn)生促炎細胞因子，包括腫瘤壞死因子、白細胞介素(如IL-1和IL-6)和干擾素(IFN) 。細胞因子的作用之一是激活白細胞內(nèi)NADPH氧化酶，導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生，如超氧陰離子、羥基自由基和單線態(tài)氧。
 

1993年，F(xiàn)errara等首次提出移植物抗宿主病中細胞因子風(fēng)暴的概念。SARS冠狀病毒感染引起干擾素-肝素相關(guān)的細胞因子風(fēng)暴，可能與SARS患者的免疫病理損傷有關(guān)。2005年，一項關(guān)于甲型H5N1禽流感的研究表明，高病毒載量和由此產(chǎn)生的強烈炎癥反應(yīng)是其發(fā)病的關(guān)鍵。細胞因子風(fēng)暴在流感和中東呼吸綜合征(MERS) 中也有報道。目前，引起細胞因子風(fēng)暴的因素尚不清楚，但普遍認為是免疫系統(tǒng)對新的高致病性病原體反應(yīng)過度。相關(guān)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)失衡，負反饋缺乏，正反饋持續(xù)自我放大，導(dǎo)致多種細胞因子異常增加，最終形成細胞因子風(fēng)暴。雖然COVID-19的病理生理機制尚不完全清楚，但有報道稱，COVID-19患者中存在大量IL-1細胞因子、INF、IP-10、MCP-1等可能激活Th1細胞。危重患者G-CSF、IP-10、MCP-1、MIP-IA、TNF在危重患者中的濃度高于非危重患者，提示細胞因子風(fēng)暴可能與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。抗Il6受體和糖皮質(zhì)激素改善COVID-19患者的有效性僅在少數(shù)患者中得到驗證(激素的作用已經(jīng)得到大量臨床研究驗證)。然而，更多的臨床研究正在進行中，用于改善COVID-19的托齊珠單抗和地塞米松。糖皮質(zhì)激素抑制肺部炎癥，但也抑制免疫反應(yīng)和病原體清除。此外，使用抗Il6受體改善風(fēng)濕性疾病患者可能會增加感染風(fēng)險。由于這些潛在的副作用，tocilizumab和地塞米松尚未廣泛應(yīng)用于臨床實踐。
 

過度釋放細胞因子可導(dǎo)致患者急性肺損傷。細胞TNF水平升高將導(dǎo)致炎癥細胞因子IL-1、IL-6和IL-8的激活。同時，高遷移率組盒子1 (HMGB1) 、CCL2 和Egr-1都影響炎癥因子的釋放。謝克亮教授發(fā)現(xiàn)氫可以抑制中性粒細胞的浸潤和巨噬細胞在肺組織，抑制肺組織NF -κB和MPO的活性,減少肺組織腫瘤壞死因子-α,il - 1、il - 6, HMGB1等炎癥因子和細胞因子分泌。氫氣可以消除羥基和過氧硝酸鹽陰離子等活性氧，同時維持氧化還原反應(yīng)和其他活性氧的正常代謝。因此，氫處理可降低動物模型肺組織中TNF、IL-1、IL-6、IL-8、HMGB1、CCL2和Egr-1的水平。此外，吸入氫氣45分鐘可減少哮喘和COPD患者的氣道炎癥。同時，前期研究表明IL-10的增加可以抑制炎癥細胞和集落刺激因子的合成和釋放。環(huán)衛(wèi)工人吸入氫氣后血清和痰上清中IL-10升高，提示該改善可影響抗炎反應(yīng)，減少細胞因子風(fēng)暴引起的繼發(fā)性損傷。一些重癥肺炎患者需要機械通氣輔助。然而，這可能導(dǎo)致肺損傷或加重原來的肺損傷。在機械通氣肺損傷的大鼠模型,黃等發(fā)現(xiàn)，吸入2%氫NF-κB表達后激活，促進抗凋亡蛋白bcl-2表達，抑制凋亡蛋白的表達伯靈頓，抑制炎癥因子表達，減少肺組織病理學(xué)評分，并減輕肺水腫，從而減少機械通氣相關(guān)肺損傷。此外，氫氣可抑制Rho/ROCK通路，增加ZO-1的表達，并通過提高細胞間的通透性，減少肺損傷來保護肺組織細胞。因此，COVID-19患者早期使用氫氣可能抑制細胞因子的釋放，減少肺損傷。
 

COVID-19氧化應(yīng)激是氫氣發(fā)揮作用的基礎(chǔ)。
 

超氧化物歧化酶(SOD)是機體抗氧化防御系統(tǒng)中重要的抗氧化酶。它可以清除體內(nèi)各種有毒或氧化性物質(zhì)，消除自由基對DNA和生物功能蛋白的損害，維持體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。氫氣可降低肺組織中丙二醛含量，提高SOD活性。這有助于維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，避免氧化過程過度激活，減少ROS途徑引起的氧化應(yīng)激。多器官衰竭是COVID-19重癥患者常見的死亡原因。氫可通過抗凋亡和抗氧化作用保護心臟、腎臟和大腦等多個器官，維持機體正常反應(yīng)，降低死亡率。

氫減少COVID-19相關(guān)粘性分泌物。
 

根據(jù)病理解剖結(jié)果，劉亮團隊發(fā)現(xiàn)，除了過度的炎癥反應(yīng)外，在肺切面上還可看到大量從肺泡和纖維帶溢出的黏性分泌物，這些黏性分泌物主要集中在終末支氣管。這與無痰干咳的臨床表現(xiàn)不一致。通過鼻高流量氧吸入和無創(chuàng)呼吸機輔助通氣進行。因此，其正壓通氣方式會引起遠端支氣管粘性分泌物的積累，增加氣道阻力，降低氧療效果，加重全身缺氧。這一發(fā)現(xiàn)暗示可以調(diào)整臨床改善方案的新思路。藥物霧化和濕化可能成為不可缺少的改善方法，但在改善過程中，應(yīng)注意醫(yī)護人員的防護，防止氣溶膠傳播，增加感染風(fēng)險。粘液由水、離子、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和復(fù)合物組成。在動物模型中發(fā)現(xiàn)，氣道粘液在宿主防御機制中發(fā)揮重要作用，但過量粘液的產(chǎn)生是有害的。Muc5ac和Muc5b是粘蛋白的組成成分，Muc5ac由氣道上皮細胞中的杯狀細胞產(chǎn)生。在煙霧誘導(dǎo)的慢性阻塞性肺病模型中，富氫水處理的大鼠氣道損傷、Muc5ac表達和粘液分泌減少。因此，早期吸氫可促進痰液稀釋，改善氣道小阻力，緩解呼吸困難。(這只是根據(jù)動物實驗結(jié)果提出的研究思路，不足以支持氫氣改善的效應(yīng)基礎(chǔ)。)
 

氫氣的生物安全性。
 

臨床可采用吸氫富氫飲用水等途徑使用氫氣。在過去5年里，富氫水(HRW)潛在的抗疲勞和性能優(yōu)勢引起了越來越多的研究興趣。例如，急性運動前補充氫水可降低較高運動強度時的血乳酸，改善運動誘導(dǎo)的努力感，并提高通氣效率。與此同時，氫氣在臨床上得到開發(fā)，可安全應(yīng)用于醫(yī)療器械。臨床研究表明，在超聲乳化過程中，沖洗液中溶解的氫可以減少角膜內(nèi)皮損傷。此外，呼吸氫氧混合氣可減少急性重度氣管狹窄患者的吸氣努力，并可安全用于此目的。氫氣是可燃氣體，但濃度小于4%，常溫下與氧一起不可燃。因此，呼出氫氣可立即擴散，沒有積累或?qū)е略黾拥臐舛瘸^吸入的氫氣濃度。因此，在醫(yī)院可以謹慎使用2%的氫氣。在氫氣改善過程中，極少數(shù)患者出現(xiàn)排便稀、排便次數(shù)增多、燒心、飲酒后頭痛等癥狀。這些癥狀在患者停止氫改善后無需干預(yù)即可緩解。同時，這些癥狀沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，相關(guān)危害極小(這些表現(xiàn)都是飲用氫水的表現(xiàn)，不是吸入氫氣的表現(xiàn))
 

結(jié)論

我們認為氫氣早期實驗?zāi)芙档脱装Y因子風(fēng)暴相關(guān)損傷，減少肺損傷，促進肺通氣，減少重病轉(zhuǎn)化率。