神經(jīng)興奮性和壽命的關(guān)系竟然存在聯(lián)系，這個(gè)研究有許多啟發(fā)性，可從整體上回答一些疑問，例如為什么修煉的人容易長(zhǎng)壽，為什么運(yùn)動(dòng)需要適當(dāng)，為什么二甲雙胍有利于長(zhǎng)壽，可能都存在這種關(guān)聯(lián)性，就是神經(jīng)系統(tǒng)興奮度和代謝活躍度，一旦神經(jīng)興奮度提高，整體代謝必然提高，身體運(yùn)轉(zhuǎn)速度加快，奔向死亡。相反，減慢這個(gè)過程，壽命延長(zhǎng)。熱量限制本質(zhì)就是代謝減速的效應(yīng)。
在一項(xiàng)針對(duì)線蟲、小鼠和人類的研究中，來自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)在整個(gè)動(dòng)物界中，衰老會(huì)帶來更多的神經(jīng)活動(dòng)，而當(dāng)這種自然增加受到限制時(shí)，個(gè)體的壽命可能就會(huì)變得更長(zhǎng)。他們著重介紹了一種保守性的稱為REST的轉(zhuǎn)錄因子，它可能是調(diào)節(jié)這種年齡相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)的關(guān)鍵。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年10月17日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Regulation of lifespan by neural excitation and REST”。
圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1647-8。
美國(guó)華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院發(fā)育生物學(xué)家Shin-ichiro Imai(未參與這項(xiàng)研究)說，“這是一篇非常有趣的論文，為我們提供了精神食糧。”
在美國(guó)韋恩州立大學(xué)研究線蟲和果蠅衰老的Joy Alcedo(也未參與這項(xiàng)研究)補(bǔ)充說，“這是一個(gè)令人著迷的觀點(diǎn)：隨著人們年齡的增加，我們的神經(jīng)元可能實(shí)際上變得更加活躍，而且簡(jiǎn)單地抑制這種神經(jīng)活動(dòng)可能就足以延長(zhǎng)壽命。”
論文通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)家和遺傳學(xué)家Bruce Yankner說，隨著人們的年齡增長(zhǎng)，大腦中的基因表達(dá)方式會(huì)以非隨機(jī)的方式發(fā)生變化，從而使得年輕人和老年人可通過其轉(zhuǎn)錄特征來加以區(qū)分。當(dāng)然，所有老年人都不一樣，有些人健康，有些則不那么健康。Yankner及其同事們對(duì)某些表達(dá)特征是否與這種差異相關(guān)感興趣。
這些研究人員并沒有根據(jù)健康、壽命或其他任何參數(shù)將老年人分為特定的人群，而是讓數(shù)據(jù)來幫助他們。他們獲得來自數(shù)百名已故的老年受試者的額葉皮層的RNA，并通過一種稱為“無監(jiān)督的分層聚類(unsupervised hierarchical clustering)”的計(jì)算過程進(jìn)行RNA測(cè)序讀取。在這種計(jì)算過程中，計(jì)算機(jī)迭代地確定誰與誰最接近。他說，結(jié)果就是這些RNA轉(zhuǎn)錄本數(shù)據(jù)“自發(fā)地分成年齡小于80歲的人和年齡大于85或90歲的人，而且這種分配可在三個(gè)不同的隊(duì)列中觀察到，因而具有良好的重復(fù)性。”
通過研究這兩組之間關(guān)鍵基因表達(dá)的差異，這些研究人員發(fā)現(xiàn)相比于較早死去的人，壽命較長(zhǎng)的人具有更少的參與神經(jīng)興奮和突觸功能的基因的轉(zhuǎn)錄本。
為了讓他們的研究超越這種有趣的關(guān)聯(lián)性，這些研究人員轉(zhuǎn)向了動(dòng)物模型。Yankner解釋說，秀麗隱桿線蟲是一種非常方便的研究衰老的生物，這是因?yàn)?ldquo;它們的壽命只有三周左右。”他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，較老線蟲的神經(jīng)元傾向于比較年輕的線蟲具有更快的放電速度，但是在壽命顯著延長(zhǎng)的突變線蟲中，神經(jīng)元活動(dòng)“幾乎保持沉默”。“這是你能想象到的最柔軟的線蟲。”此外，使用抑制神經(jīng)活動(dòng)的藥物會(huì)使野生型線蟲的壽命變得更長(zhǎng)。
美國(guó)麻省理工學(xué)院神經(jīng)科學(xué)家Li-Huei Tsai(未參與這項(xiàng)研究)說：“我個(gè)人認(rèn)為這是一個(gè)非常驚人的結(jié)果。當(dāng)你想到壽命時(shí)，它是非常神秘的。你可能會(huì)認(rèn)為它可能涉及許多不同的東西。但請(qǐng)注意，[這些研究人員]僅調(diào)節(jié)一種東西，這就足以改變壽命。”
使用基因工具來關(guān)閉線蟲中的興奮性或抑制性神經(jīng)元，分別會(huì)導(dǎo)致更長(zhǎng)或更短的壽命，就像增強(qiáng)或抑制一種稱為SPR-4的轉(zhuǎn)錄因子的水平一樣。
SPR-4是線蟲中的哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)錄因子REST同源物，其中REST是一種關(guān)閉神經(jīng)基因的轉(zhuǎn)錄阻遏物。重要的是，在人類受試者中，與在70歲至80歲之間死亡的人相比，活到100歲或以上的人的REST蛋白水平高得多。而且，在經(jīng)過基因工程改造而缺乏REST的小鼠中，大腦掃描顯示神經(jīng)活動(dòng)發(fā)生全局性增加。
Imai說，“如果這些作者能夠發(fā)現(xiàn)在增加小鼠大腦中的REST水平時(shí)延長(zhǎng)它們的壽命，那么這將比線蟲研究更接近于人類。
參考資料：1.Joseph M. Zullo et al. Regulation of lifespan by neural excitation and REST. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1647-8.
2.Increased Neuronal Activity Shortens Lifespan in Animals
https://www.the-scientist.com/news-opinion/increased-neuronal-activity-shortens-lifespan-in-animals-66577
