山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院郝立姣等最近在《臨床與病理雜志》發(fā)表氫氣對(duì)COPD改善進(jìn)展的綜述文章。

郝立姣, 李靖, 張志華, 等. 氫氣對(duì)慢性阻塞性肺疾病保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 臨床與病理雜志, 2019, 39(9): 2047-2051.

慢性阻塞性肺疾病是全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，同時(shí)也是慢性病患病和病死的主要死亡原因。目前的改善原則主要為戒煙及以支氣管擴(kuò)張劑為主的藥物改善，肺康復(fù)改善亦可改善癥狀和生活質(zhì)量，但總體療效并不理想。氫氣改善作為一種新的醫(yī)學(xué)干預(yù)方法，受到越來(lái)越多的關(guān)注，近幾年已開(kāi)始應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病。
 

一、慢阻肺的研究背景

隨著我國(guó)現(xiàn)代化建設(shè)的發(fā)展，環(huán)境問(wèn)題日益嚴(yán)峻，同時(shí)我國(guó)還面臨著人口老齡化的問(wèn)題，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支氣管炎等呼吸道疾病正在逐年增多。COPD目前居全球死亡原因的第4位，到 2020年將成為世界第三大死亡原因，并將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位。我國(guó)的COPD患者人數(shù)也在急劇增長(zhǎng)，王辰院士團(tuán)隊(duì)于2018年4月在《柳葉刀》上對(duì)中國(guó)肺健康研究計(jì)劃做出的報(bào)告提出：我國(guó)到目前為止已經(jīng)確診的COPD患者約有1億人之多，占全世界COPD患者總?cè)藬?shù)的25%，而且從2002至2012年同年齡組人群COPD患者人數(shù)增長(zhǎng)了5.5%，COPD患者總?cè)藬?shù)增長(zhǎng)了約67%。因此，對(duì)于COPD患者的有效改善迫在眉睫。

改善COPD的關(guān)鍵是盡早主動(dòng)戒煙和脫離污染環(huán)境。此基礎(chǔ)上，在臨床醫(yī)師的指導(dǎo)下給予患者藥物改善和根據(jù)個(gè)體差異制訂肺康復(fù)改善計(jì)劃。其中，支氣管擴(kuò)張劑是改善COPD患者的基礎(chǔ)藥物，可緩解呼吸困難等癥狀，長(zhǎng)期使用可起到預(yù)防和改善癥狀的作用，主要包括β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥物、茶堿等[4-6]。這些基礎(chǔ)藥物不同程度地發(fā)揮擴(kuò)張氣道、舒張氣道平滑肌、抗炎、抗氧化等作用。

人們一直不斷探索比較改善COPD的藥物，但大量病例統(tǒng)計(jì)及薈萃分析表明其實(shí)際療效仍然有限，藥物改善并不能完全緩解COPD患者的癥狀。目前亟需一種新改善方法改善患者的癥狀，改變COPD的自然病程。
 

二、氫氣醫(yī)學(xué)研究
 

氫氣是一種常溫下性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定的氣體，來(lái)源廣泛，可作為一種清潔燃料使用。近年來(lái)氫氣作為一種可以用于醫(yī)學(xué)改善的氣體，逐漸引起學(xué)者們的關(guān)注。氫氦氧混合氣體用于深海潛水中。最近，很多學(xué)者將氫氣作為一種改善方式，進(jìn)行了多項(xiàng)研究，氫氣已知的改善機(jī)制有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡、調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等，通過(guò)不同形式氫的改善機(jī)制進(jìn)一步了解其對(duì)COPD的影響。

2001年，Ghar ib等應(yīng)用氫氣改善血吸蟲(chóng)病相關(guān)慢性肝炎動(dòng)物模型，測(cè)量肝纖維化、NOSII活性、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性、脂質(zhì)過(guò)氧化物濃度等一系列指標(biāo)，證明氫氣對(duì)肝損傷具有顯著的保護(hù)作用，首次提出氫氣抗炎作用的結(jié)論，并提出氫氣可能通過(guò)清除羥自由基來(lái)防止炎癥的。

Chen等通過(guò)用不同濃度的氫氣干預(yù)由LPS 刺激的RAW264.7巨噬細(xì)胞，通過(guò)測(cè)量TNF-α，IL- 1β，高遷移率族框-1(HMGB1)和IL -10等炎性細(xì)胞因子在不同時(shí)間點(diǎn)的水平，清楚地提供了證據(jù)表明氫氣通過(guò)抑制釋放促炎細(xì)胞因子和促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的釋放而在LPS活化的巨噬細(xì)胞中發(fā)揮抗炎作用，并指出氫氣的抗炎作用可能由引起血紅素加氧酶-1(HO-1)的表達(dá)和活化介導(dǎo)完成。

Buchholz等通過(guò)氫氣改善小腸移植(SITx)中缺血/再灌注(I/R)損傷，減少TNF-α， _IL-6，IL-10，NF-κB等炎癥因子的產(chǎn)生發(fā)揮抗炎癥作用，氫氣明顯改善移植所致的腸移植損傷和受體全身炎癥反應(yīng)。腸壁運(yùn)動(dòng)可因移植誘導(dǎo)而受到抑制，氫氣減弱外肌內(nèi)促炎細(xì)胞因子的誘導(dǎo)，保護(hù)黏膜屏障，降低組織MDA水平，改善抗氧化狀態(tài)。此外該研究還證明，氫氣能顯著減輕宿主肺的全身炎癥反應(yīng)。此外，氫對(duì)急性胰腺炎、炎癥性腸病(IBD)等疾病也具有抗炎作用。

1975年Science發(fā)表的一項(xiàng)研究給予患有皮膚鱗狀細(xì)胞癌的白化無(wú)毛小鼠高壓氫氣(氧氣2.5%:氫氣97.5%)連續(xù)改善2周后，腫瘤有明顯的退行性改變，提示高壓氫氣改善皮膚惡性腫瘤有效，并提出氫氣抗皮膚腫瘤機(jī)制可能與氫氣抗氧化消除自由基的作用有關(guān)。由此猜測(cè)高壓氫療法也可能對(duì)其他類型的癌癥有重要的改善意義。

盡管醫(yī)學(xué)上已經(jīng)知曉線粒體損傷對(duì)人體的重要意義，但目前臨床中抗氧化劑的改善效果有限。Ohsawa等提出氫氣可作為一種有效的抗氧化劑，直接吸入2%的氫氣，可以其極易擴(kuò)散的物理特性，快速有效地穿過(guò)細(xì)胞膜，到達(dá)細(xì)胞線粒體內(nèi)部，抵抗細(xì)胞毒性反應(yīng)，通過(guò)對(duì)抗ROS自由基中的·OH保持線粒體膜電位，維持ATP合成，防止DNA損傷，減少脂質(zhì)過(guò)氧化，從而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用，顯著改善I/R型腦損傷的程度。

研究證實(shí)氫(包括它的多種存在形式氫氣、富氫水、氫鹽水等)對(duì)肝、心肌的缺血再灌注損傷、小鼠基因缺陷慢性氧化應(yīng)激損傷、2型糖尿病、帕金森病、應(yīng)激引起的神經(jīng)損傷、化療藥順鉑引起的腎損傷具有抗氧化應(yīng)激的作用。

Chen等用TUNEL(末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的脫氧尿苷三磷酸缺口末端標(biāo)記技術(shù))測(cè)定胰腺腺泡細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡，用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)和NF-κB的表達(dá)，不僅證實(shí)了氫能夠抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，脂質(zhì)氧化和胰腺組織水腫，而且進(jìn)一步說(shuō)明氫處理對(duì)急性胰腺炎具有保護(hù)作用，其效果可能是由于其抑制氧化應(yīng)激，細(xì)胞凋亡，NF-κB活化和促進(jìn)腺泡細(xì)胞增殖的能力。

Kawamura等的研究中指出在吸入氫氣后，移植肺的脂質(zhì)過(guò)氧化明顯降低，表明氫氣對(duì)移植肺具有抗氧化作用，并且2%氫氣暴露可明顯阻斷多種促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，通過(guò)誘導(dǎo)抗凋亡分子B細(xì)胞淋巴瘤-2和B細(xì)胞淋巴瘤-特大型而減少凋亡。

綜上，氫可同時(shí)作用于細(xì)胞反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，如氧化應(yīng)激、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞凋亡、炎性介質(zhì)的釋放等。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明氫氣可以用來(lái)改善COPD。

三、氫氣對(duì)COPD的改善作用研究

2011年有學(xué)者首次提出氫氣通過(guò)消除活性氧自由基毒性發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，可能成為一種新型有效的COPD改善方法，但缺乏有力的研究證據(jù)。

目前認(rèn)為COPD的主要原因之一是吸煙，因而多數(shù)前沿研究均使用被動(dòng)吸煙法建立COPD模型。2013年有人利用腹腔注射富氫鹽水改善了香煙誘導(dǎo)的大鼠氣道黏液分泌和氣道上皮損傷，對(duì)煙霧暴露的大鼠肺具有保護(hù)作用，這種保護(hù)作用可能通過(guò)氫對(duì)自由基的清除能力實(shí)現(xiàn)，證明腹腔注射富氫鹽水可以保護(hù)大鼠氣道免受煙霧暴露損傷，并指出它可能有助于COPD異常氣道黏液產(chǎn)生的改善。耿文葉等利用被動(dòng)吸煙法建立大鼠COPD模型，隨后給予氫氧混合氣(33.3%O2+66.7%_ H2)改善，檢測(cè)動(dòng)物體重、身長(zhǎng)變化，肺功能、血清及肺組織中的炎癥因子水平，并觀察肺組織學(xué)形態(tài)。結(jié)果提示氫氣改善組大鼠的體重、身長(zhǎng)較COPD模型組明顯增加;COPD模型組動(dòng)物肺氣道阻力明顯增加，潮氣量和肺順應(yīng)性明顯降低，氫氣改善組中肺氣道阻力、潮氣量和肺順應(yīng)性較煙熏模型組均有明顯改善;肺組織病理可見(jiàn)肺泡面積/_肺實(shí)質(zhì)面積比值，煙熏模型組明顯高于正常組，氫氣改善組雖高于正常組，但較煙熏模型組明顯降低;血清及肺組織內(nèi)MDA，TNF-α，IL-1β水平提示氫氣對(duì)其升高具有明顯的抑制作用。該項(xiàng)研究初步證明吸入性氫氣可改善單純煙霧引起的COPD大鼠模型。

Liu等給予香煙誘導(dǎo)的COPD模型大鼠腹腔注射富氫生理鹽水，不僅證實(shí)了氫對(duì)COPD模型大鼠具有保護(hù)作用，更進(jìn)一步探討了其發(fā)揮保護(hù)作用的潛在機(jī)制，富氫水可能通過(guò)減少氣管內(nèi)過(guò)多的黏液分泌，改善肺功能，減少氧化應(yīng)激作用，從而減輕肺部炎癥，緩解肺部形態(tài)學(xué)損傷。

Suzuki等研究香煙誘導(dǎo)的SMP30 基因敲除小鼠肺氣腫模型，給予富氫水干預(yù)后，肺的平均線性截距、破壞性指數(shù)、肺靜態(tài)順應(yīng)性、DNA損傷標(biāo)志物水平和衰老標(biāo)志物等均降低，提示氫可以減少肺氣腫模型的肺部氧化性DNA損傷和細(xì)胞的早衰。氫可能是COPD的新型預(yù)防和改善策略。

Liu等給予煙霧暴露法建立的大鼠COPD模型吸入不同濃度的氫氣，隨后測(cè)量支氣管肺泡灌洗液中炎癥細(xì)胞總數(shù)及分類，肺組織中TNF-α， IL-6，IL-17，IL-23等炎癥因子，基質(zhì)金屬蛋白酶/金屬蛋白酶組織抑制因子(MMP-12/TIMP-1)，凋亡蛋白(caspase-3，caspase-8)等。結(jié)果提示氫氣吸入可改善肺組織病理形態(tài)，肺功能和心血管功能，并降低右心室肥厚指數(shù)。吸入氫氣可有效減緩香煙煙霧誘導(dǎo)的大鼠模型中COPD的進(jìn)展，可能是通過(guò)抗炎、抗氧化、抗凋亡的方式實(shí)現(xiàn)的，并提出較高濃度的氫可能對(duì)COPD大鼠模型改善效果更好。

Lu等通過(guò)煙熏建立COPD小鼠模型，給予COPD小鼠霧化吸入氫氣后，小鼠模型氣道黏液產(chǎn)生減少，肺功能得到改善，消除了慢性支氣管炎和小鼠氣道的重塑，抑制了小鼠煙霧誘導(dǎo)的COPD發(fā)展，不僅提示吸入氫氣具有抗炎和抗氧化作用，而且提出氫氣的抗炎作用可能與ERK1/2和NF-κB依賴性炎癥反應(yīng)減少有關(guān)，證明了氫氣對(duì)小鼠COPD模型的有益作用。

綜上，氫氣可能具有抗氧化、抗炎、抗凋亡及調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路的機(jī)制，初步檢測(cè)其對(duì)COPD 的疾病模型具有改善作用。研究氫氣的作用機(jī)制對(duì)COPD患者的改善具有積極的意義，目前關(guān)于氫氣對(duì)COPD改善作用的報(bào)道相對(duì)較少，仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床前沿研究證實(shí)。

四、氫氣改善慢阻肺的展望

COPD雖是慢性、需長(zhǎng)期干預(yù)的疾病，但是大量研究表明氫氣對(duì)于COPD具有一定的預(yù)防、改善、延緩病情加重的作用。氫氣作為一種天然小分子，相對(duì)容易獲取，且易于通過(guò)呼吸通路到達(dá)肺底部。另外，依賴于氣體的高度擴(kuò)散性，氫氣可以自由擴(kuò)散到細(xì)胞內(nèi)，作用于線粒體、溶酶體、細(xì)胞核等細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，從而更好地發(fā)揮抗氧化、抗DNA損傷、調(diào)節(jié)基因表達(dá)、調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用。值得注意的是，氫氣超過(guò)一定濃度易發(fā)生爆炸，吸入氫氣比例必須控制低于該濃度，即4%。

就目前來(lái)說(shuō)，氫氣的生物學(xué)機(jī)制仍然需要進(jìn)一步探索，氫氣對(duì)COPD的作用機(jī)制、抗炎抗氧化、抗凋亡、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、作用靶點(diǎn)等之間的相互作用、相關(guān)聯(lián)系等問(wèn)題仍不是很明確，雖然目前有基礎(chǔ)研究在探索氫氣對(duì)COPD大鼠模型的改善作用，但對(duì)氫氣的給予方式、濃度、流量、時(shí)間、次數(shù)無(wú)明確量度，缺乏系統(tǒng)性、完整性和規(guī)范性，臨床研究更是少之又少，我們應(yīng)繼續(xù)探索氫氣對(duì)改善COPD的機(jī)制、最佳應(yīng)用方案、改善療效和長(zhǎng)期使用的效果，并將氫氣改善動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成果更好地轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床改善。氫氣作為COPD的一種新的改善手段，將為COPD患者帶來(lái)新的希望。