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喵評：系統(tǒng)性慢性炎癥是非感染性疾病之因，涉及心血管，糖尿病，精神疾病，癌癥，慢性肝病等，說是萬病之因，可能也不為過?？寡赘纳萍邦A(yù)防炎癥的生活方式，對維持身體健康意義重大......
 

撰文：挑食的喵

● 　 ● 　●如果遇到感染和損傷，機(jī)體炎癥的產(chǎn)生通常是局部性的，短暫的，屬于急性炎癥。而社會環(huán)境和生活方式等，則會產(chǎn)生系統(tǒng)性慢性炎癥(SCI)，是心血管病、癌癥、糖尿病、慢性腎炎、非酒精性脂肪肝、自身免疫病和退行性疾病等的基礎(chǔ)?？茖W(xué)發(fā)展至今，人們逐漸認(rèn)識到系統(tǒng)性慢性炎癥對身體組織的重要影響。
 

低水平系統(tǒng)性慢性炎癥的原因和后果[1]
 

1、炎癥的定義
 

炎癥是抵御有害物質(zhì)入侵生命的一種防御機(jī)制。其特征是，免疫細(xì)胞和其他非免疫細(xì)胞的激活，通過消除病原體和促進(jìn)組織修復(fù)和恢復(fù)來保護(hù)宿主免受細(xì)菌、病毒、毒素和感染的侵襲。
 

在兒童和成人時期，炎癥在正常人體內(nèi)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。但在心血管疾病、糖尿病、癌癥和阿爾茨海默病等年齡相關(guān)疾病方面，慢性炎癥是共同的病理基礎(chǔ)，并可能是大多數(shù)退行性疾病的發(fā)病率和死亡率增加的重要因素。
 

正常的炎癥反應(yīng)是有時效性的，其特征是，當(dāng)威脅存在時，炎癥活動進(jìn)行，一旦威脅過去，炎癥活動就會消失。
 

系統(tǒng)性慢性炎癥(systemic chronic inflammation，SCI)狀態(tài)，是指一種低級別的非感染性(即“無菌”)。因?yàn)槟承┩庠谝蛩?社會、心理、環(huán)境)和生物因素的存在與預(yù)防急性炎癥的消退引起的。其特征是，免疫細(xì)胞的激活，免疫成分通常與在疾病發(fā)生期間不同。系統(tǒng)性慢性炎癥，可導(dǎo)致幾種疾病，這些疾病是造成全球殘疾和死亡的主要原因(超過50%)，如心血管疾病、癌癥、糖尿病、慢性腎臟疾病、非酒精性脂肪肝以及自身免疫性和神經(jīng)退行性疾病。
 

炎癥反應(yīng)從短期到長期的變化，會導(dǎo)致免疫耐受的崩潰，并導(dǎo)致所有組織和器官以及正常細(xì)胞生理的重大改變，這會增加年輕人和老年人患各種非傳染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
 

急性炎癥VS系統(tǒng)性慢性炎癥[1]
 

2、慢性炎癥和非傳染性疾病相關(guān)
 

系統(tǒng)性慢性炎癥損傷通常隨著年齡的增長而增加，研究表明，老年人具有較高的循環(huán)細(xì)胞因子、趨化因子和急性期蛋白水平。

系統(tǒng)性慢性炎癥是低級別的持續(xù)炎癥，可能通過氧應(yīng)激等，引起組織和器官的損傷。臨床后果可能是嚴(yán)重的，可以促進(jìn)許多慢性疾病，包括胰島素抵抗、心血管疾病、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、阿爾茨海默氏癥和帕金森氏病、黃斑變性、骨關(guān)節(jié)炎和癌癥。

急性炎癥的標(biāo)志物并不一定適用于全身性慢性炎癥。例如，Roubenoff和他的同事的早期工作表明，在個體循環(huán)系統(tǒng)中，IL-6和IL-1Ra(不是IL-1β或TNF-α))的水平隨著年齡的增長而增加。然而，當(dāng)嚴(yán)格控制老年人的健康狀況時，年輕人和老年人之間IL-1和IL-6的表達(dá)沒有發(fā)現(xiàn)差異。目前，系統(tǒng)性慢性炎癥依舊沒有典型的生物標(biāo)志物。
 

3、系統(tǒng)性慢性炎癥的來源
 

隨著年齡的增大，免疫系統(tǒng)在中青年階段達(dá)到顛峰，隨即開始逐漸衰老。老年人的系統(tǒng)性慢性炎癥狀態(tài)，部分是由細(xì)胞衰老所引起的，其特征是細(xì)胞增殖的停滯及多種衰老相關(guān)分泌表型(Senescence-associated secretory phenotype, SASP)的發(fā)展。

SASP突出特征之一是促炎細(xì)胞因子，趨化因子和其他促炎分子的分泌增加。該表型的衰老細(xì)胞可以反過來促進(jìn)多種慢性疾病，包括胰島素抵抗，CVD，肺動脈高壓，慢性阻塞性肺病，肺氣腫，阿爾茨海默病和帕金森病，黃斑變性，骨關(guān)節(jié)炎以及癌癥。

衰老細(xì)胞如何產(chǎn)生SASP尚不完全清楚，但目前的研究指向內(nèi)源性及外源性社會，環(huán)境和生活方式風(fēng)險(xiǎn)因素的共同作用可能導(dǎo)致了SASP的發(fā)生與發(fā)展。
 

內(nèi)源性因素

包括DNA損傷、端粒功能異常、表觀基因組破壞、有絲分裂信號異常和氧化應(yīng)激。
 

外源性原因

外源性因素包括慢性感染，生活方式引起的肥胖，微生物組失調(diào)，飲食，社會和文化變化以及環(huán)境和工業(yè)毒物。盡管研究表明，這些風(fēng)險(xiǎn)因素與系統(tǒng)性慢性炎癥之間的關(guān)聯(lián)有限，但當(dāng)老年人暴露于這些風(fēng)險(xiǎn)因素及其他相關(guān)促炎因子時，系統(tǒng)性慢性炎癥仍是這些風(fēng)險(xiǎn)因素(在老年人間存在差異)個體差異的指標(biāo)。
 

慢性感染

巨細(xì)胞病毒、EB病毒、丙肝病毒和其他傳染藥物引起的終身感染對系統(tǒng)性慢性炎癥和免疫失調(diào)的影響仍存爭議。慢性感染是系統(tǒng)性慢性炎癥的來源，但應(yīng)該不是主要因素。傳統(tǒng)農(nóng)業(yè)國家，人們高度暴露在微生物的環(huán)境，極少暴露在工業(yè)環(huán)境，他們的系統(tǒng)性慢性炎癥處于極低的水平，也不會隨著年齡增加而增加。
 

生活方式，社會和自然環(huán)境

農(nóng)業(yè)國家個人平均壽命相對較短，有些人在高齡衰老跡象出現(xiàn)之前就死亡了。這些人群中，與系統(tǒng)性慢性炎癥相關(guān)的健康問題相對少，并不是由于基因或預(yù)期壽命較短，而是和人們所居住的社會和自然環(huán)境有關(guān)。例如，戶外活動水平更高，飲食主要由新鮮或最低加工的食物來源構(gòu)成，接觸環(huán)境污染物較少。此外，生活在這些環(huán)境中的人通常具有晝夜節(jié)律行為，他們所經(jīng)受的社會壓力與工業(yè)化環(huán)境也通常不同。

工業(yè)化帶來了諸多好處，包括社會穩(wěn)定，身體創(chuàng)傷的減少，現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的提高，公共衛(wèi)生措施的改善(如衛(wèi)生，檢疫政策和疫苗接種)，大大降低了嬰兒死亡率，提高了平均預(yù)期壽命。然而，這些變化也引起了飲食和生活方式的根本轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致生活環(huán)境與大多數(shù)進(jìn)化中塑造人類生理的環(huán)境大不相同。研究人員認(rèn)為這造成了人類進(jìn)化與環(huán)境的不匹配，其特征是與生活環(huán)境愈發(fā)分離，反過來又被認(rèn)為是慢性炎癥的主要原因。
 

生活方式與慢性炎癥[文獻(xiàn)6]
 

運(yùn)動

工業(yè)化使人們的運(yùn)動整體上顯著減少。一項(xiàng)研究顯示，全球范圍內(nèi)31%的人缺乏運(yùn)動，且高收入國家中缺乏運(yùn)動的人群水平要高于中低收入國家。在美國，大約50%的美國成年人缺乏體育運(yùn)動。

骨骼肌是一種內(nèi)分泌器官，肌肉收縮期間能夠分泌一些細(xì)胞因子和分子量較小的肌動蛋白進(jìn)入血液，可能具有減輕全身炎癥的作用。研究者們在健康個體、乳腺癌幸存患者以及II型糖尿病患者中均發(fā)現(xiàn)，缺乏運(yùn)動與合成代謝阻力的增加、CRP水平的增加及促炎性細(xì)胞因子水平的增加直接相關(guān)。 這些作用反過來會促進(jìn)多種炎癥相關(guān)的病理生理改變，包括胰島素抵抗、血脂異常、內(nèi)皮功能障礙、高血壓和肌肉質(zhì)量下降(肌肉減少癥)。上述病理變化又會促進(jìn)CVD、II型糖尿病、NAFLD、骨質(zhì)疏松、各類癌癥、抑郁癥、癡呆癥和阿爾茨海默氏病患病風(fēng)險(xiǎn)的增加。

有充分的證據(jù)表明，缺乏運(yùn)動與衰老相關(guān)疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)/死亡率增加之間存在關(guān)聯(lián);缺乏運(yùn)動會增加個體患各種非傳染性疾病的風(fēng)險(xiǎn);缺乏運(yùn)動與肥胖癥有關(guān)，特別是與引發(fā)炎癥的重要因素——內(nèi)臟脂肪組織過多相關(guān)。
 

腸道菌群失調(diào)

肥胖也可能通過腸道菌群介導(dǎo)的機(jī)制導(dǎo)致慢性炎癥。腸道菌群的組成和基因豐富度的變化與脂肪量的增加、促炎性生物標(biāo)志物和胰島素抵抗有關(guān)。此外，在老年人中，腸道菌群的變化似乎會影響多種炎癥途徑。假設(shè)腸道生態(tài)系統(tǒng)中存在復(fù)雜的平衡，如果這種平衡被破壞，則會損害其功能和完整性，進(jìn)而導(dǎo)致低度的慢性炎癥。因此，確定可能引發(fā)腸道菌群失調(diào)和腸道通透性過高的誘因是很重要的。這些誘因可能包括抗生素、非甾體抗炎藥和質(zhì)子泵抑制劑的濫用，以及由于衛(wèi)生條件的改善以及與動物和天然土壤的接觸減少而導(dǎo)致的在微生物中暴露不足。此外，飲食也可能是原因之一。
 

飲食

在過去的40年中，大部分國家傳統(tǒng)的飲食中缺少水果、蔬菜等富含纖維的食物，更多的是精制谷物、酒精和超加工食品，尤其是含有乳化劑的食品。這可能改變腸道菌群的組成和功能，并與腸道通透性增加和免疫系統(tǒng)的表觀遺傳學(xué)改變有關(guān)，最終導(dǎo)致低度內(nèi)毒素血癥和慢性炎癥。

飲食中的反式脂肪酸和食鹽也會影響炎癥。例如，研究者們已經(jīng)證明高鹽能使巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出促炎表型。該過程中初始CD4+T細(xì)胞分化為Th-17細(xì)胞(后者具有高度的炎癥性)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)和抗炎活性降低。此外，高鹽攝入會導(dǎo)致腸道菌群組成發(fā)生不利的變化。在高鹽飲食動物和人類中，觀察到的乳酸桿菌數(shù)量減少就是一個例證。有充分證據(jù)表明，飲食與死亡率非常相關(guān)。不良飲食是主要死亡危險(xiǎn)因素之一，鈉攝入過多造成的死亡占飲食相關(guān)死亡的一半以上。
 

社會與文化變遷

除了缺乏運(yùn)動和飲食因素外，現(xiàn)代人的社交互動及睡眠質(zhì)量也發(fā)生變化，可促進(jìn)慢性炎癥和胰島素抵抗，進(jìn)而增加了肥胖、II型糖尿病、CVD患病風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外，現(xiàn)代工作環(huán)境會造成持續(xù)的心理壓力。 在不良工作環(huán)境中，由于皮質(zhì)醇長期升高，引發(fā)機(jī)體對其敏感性降低，破壞糖皮質(zhì)激素下調(diào)炎癥活動的能力，進(jìn)而導(dǎo)致脊髓損傷和健康狀況不佳。越來越多地暴露在藍(lán)光下(尤其是夜里看手機(jī))，會增加夜間的覺醒和警覺性，從而導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂，進(jìn)而促進(jìn)炎癥、增加多種炎癥相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這可能是肥胖、II型糖尿病和心血管疾病以及乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌的致病因素。
 

環(huán)境以及工業(yè)有毒物質(zhì)

在過去的200年里，城市化的迅速發(fā)展使人類前所未有的接觸到了越來越多的外來威脅，包括空氣污染物、工業(yè)有害廢物和促進(jìn)慢性炎癥的工業(yè)化學(xué)品。 每年，約有2,000種新的化學(xué)品進(jìn)入到個人日常使用或攝入的物品中，包括食品、個人護(hù)理產(chǎn)品、藥物、家用清潔劑和植被保護(hù)用品(見 https://ntp.niehs.nih.gov )。美國聯(lián)邦Tox21計(jì)劃(the US Federal Tox21 Program)已經(jīng)用 1,600多種分析方法測試了 9,000多種化學(xué)物質(zhì)，并證明了人們經(jīng)常接觸的許多化學(xué)物質(zhì)很大程度上參與了構(gòu)成炎癥以及炎癥相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)的分子信號通路。

吸煙也是外來威脅之一，作為世界范圍內(nèi)影響健康的一大因素，它也與多種炎癥相關(guān)疾病聯(lián)系緊密。
 

4、文末小結(jié)

加強(qiáng)鍛煉，健康飲食
 

原題目為SCI：萬病之因，挑食的喵首發(fā)公眾號“閑談Immunology”，干細(xì)胞者說對其進(jìn)行潤色，部分內(nèi)容重新翻譯，以饗讀者。

-----步步先生