美國(guó)紐約州立大學(xué)石溪大學(xué)醫(yī)院Adrian Marchidann最近在《Future Neurol》發(fā)表了一篇Editorial文章，提出氫氣是下一代神經(jīng)保護(hù)劑的新概念，第一時(shí)間介紹給大家。其中觀點(diǎn)屬于原文作者。
中風(fēng)是當(dāng)今世界威脅人類(lèi)生命的最重要疾病。每年美國(guó)大約79.5萬(wàn)人發(fā)生中風(fēng)，其中61萬(wàn)是首次發(fā)生。缺血中風(fēng)的改善策略就是盡快恢復(fù)血流，恢復(fù)血流的方法是采用藥物和血管介入方法。但是中風(fēng)的問(wèn)題依然嚴(yán)重，因?yàn)槔^續(xù)是導(dǎo)致死亡和能力喪失的最重要原因。據(jù)估計(jì)，現(xiàn)在有中風(fēng)史的20歲以上美國(guó)成人高達(dá)720萬(wàn)。中國(guó)情況也不容樂(lè)觀，中風(fēng)和心肌梗塞是導(dǎo)致中國(guó)人死亡的最重要原因，國(guó)家倡導(dǎo)的健康中國(guó)行動(dòng)計(jì)劃也把預(yù)防中風(fēng)作為重要內(nèi)容。
腦缺血一旦發(fā)生，即使盡快恢復(fù)血流，腦組織細(xì)胞損傷也不能避免，所以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞是中風(fēng)學(xué)研究的重要工作。許多中風(fēng)動(dòng)物模型中顯示一些藥物分子具有神經(jīng)保護(hù)作用，可惜所有神經(jīng)保護(hù)劑都沒(méi)有成功進(jìn)入臨床。腦缺血的病理過(guò)程復(fù)雜，單一分子很難同時(shí)成功阻斷細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性效應(yīng)。另一個(gè)困難是這些神經(jīng)保護(hù)劑很難跨過(guò)腦缺血組織半暗區(qū)擴(kuò)散到目標(biāo)組織。潛在成功的神經(jīng)保護(hù)藥物必須是：容易在組織中擴(kuò)散、擁有多種病理干預(yù)效應(yīng)，且很少有毒負(fù)效應(yīng)。最近氫氣神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)研究逐漸成為一個(gè)讓許多人感興趣的新課題。
缺血再灌注損傷是缺血組織恢復(fù)血流后損傷進(jìn)一步加速的現(xiàn)象。在血流恢復(fù)數(shù)秒到數(shù)分鐘，線(xiàn)粒體功能下降導(dǎo)致大量活性氧產(chǎn)生，速度是正常組織的6倍。羥基自由基是活性最強(qiáng)，也是毒性最大的活性氧，其氧化活性是過(guò)氧化氫的數(shù)百倍。
最重要的活性氧包括單線(xiàn)態(tài)氧、羥基自由基、超氧陰離子和過(guò)氧亞硝酸。這些活性氧參與細(xì)胞死亡和凋亡的瀑布信號(hào)效應(yīng)。過(guò)氧亞硝酸是一氧化氮和超氧陰離子反應(yīng)的產(chǎn)物，能啟動(dòng)細(xì)胞壞死和凋亡。這是炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈硬化、神經(jīng)退行性過(guò)程的共同病理現(xiàn)象。
活性氧自由基能發(fā)生鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，產(chǎn)生新的活性分子。身體內(nèi)存在多層次對(duì)抗活性氧的系統(tǒng)，如各種抗氧化劑。維生素E能保護(hù)脂質(zhì)過(guò)氧化。維生素C和巰基則能保護(hù)細(xì)胞漿內(nèi)過(guò)氧化過(guò)程。膽固醇、縮醛磷脂和類(lèi)胡蘿卜素能中和單線(xiàn)態(tài)氧和羥基自由基。自由基的活性越高，半衰期(壽命)越短。抗氧化分子的部位對(duì)于中和活性氧非常重要。單線(xiàn)態(tài)氧能被SOD催化成超氧陰離子，進(jìn)一步可變成過(guò)氧化氫，過(guò)氧化氫則能被谷胱甘肽過(guò)氧化物酶或過(guò)氧化氫酶催化為水。在鐵和銅離子存在情況下，過(guò)氧化氫能變成羥基自由基。
地球大氣中，無(wú)色無(wú)嗅的氫氣的濃度大約是0.5ppm。水電解能產(chǎn)生氫氣和氧氣，腸道細(xì)菌消化碳水化合物也能產(chǎn)生氫氣。沒(méi)有任何研究證據(jù)發(fā)現(xiàn)氫氣對(duì)人有毒性，但氫氣濃度過(guò)高會(huì)因?yàn)檠鯕獗幌♂対舛认陆祵?dǎo)致人體缺氧甚至窒息。
氫氣發(fā)生爆炸的濃度是4.1%以上(美國(guó)潛艇密閉艙室的規(guī)定)。49%氫氣50%氦氣1%氧氣三元混合氣曾經(jīng)用于大深度潛水，這種高壓下吸入高濃度氫氣都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)氫氣的任何毒性說(shuō)明氫氣的安全性巨大。氫氣混合氣潛水不僅安全，而且能減少500米深度持續(xù)潛水27小時(shí)高壓神經(jīng)綜合癥的發(fā)生。
作為神經(jīng)保護(hù)劑，氫氣有許多優(yōu)點(diǎn)，如使用方便，容易制造，跨細(xì)胞膜擴(kuò)散，相對(duì)惰性，只與有毒活性氧發(fā)生反應(yīng)等。且氫氣能影響多種病理生理通路。
在培養(yǎng)細(xì)胞，氫氣能降低羥基自由基保護(hù)PC12，同時(shí)不影響具有信號(hào)作用的活性氧。氫氣也顯示出降低脂質(zhì)過(guò)氧化作用，避免DNA氧化和降低谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡。氫氣也可調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡通路。
線(xiàn)粒體自噬是清除異常線(xiàn)粒體，減少線(xiàn)粒體產(chǎn)生過(guò)量活性氧的重要方式，氫氣可以通過(guò)調(diào)節(jié)PINK1/Parkin通路提高線(xiàn)粒體自噬。Nrf2是細(xì)胞內(nèi)控制抗氧化系統(tǒng)的最重要轉(zhuǎn)錄因子，氫氣能提高Nrf2表達(dá)。氫氣也能逆轉(zhuǎn)腦缺血組織SOD和過(guò)氧化氫酶活性下降。
氫氣抗炎癥效應(yīng)是通過(guò)降低損傷腦組織中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，氫氣提高Treg細(xì)胞數(shù)量，一些促炎癥因子如TNF-α, IL-6, IL-1B水平下降，而抗炎癥因子如TGF-1β水平增加。氫氣能激活調(diào)節(jié)多種抗細(xì)胞凋亡因子的NF-kB和凋亡抑制分子。
人類(lèi)使用氫氣非常安全，但是使用超過(guò)4%以上濃度氫氣存在燃燒和爆炸風(fēng)險(xiǎn)，改善疾病必須在保證安全的前提下使用氫氣。在能源領(lǐng)域氫氣安全保存技術(shù)一直很受重視，固體儲(chǔ)存氫氣就是其中典型代表。避免氫氣爆炸的一種方法是將氫氣溶解在水中，通過(guò)飲用、注射和沐浴等方式攝取氫氣。也有人利用腸道細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生氫氣，例如口服乳果糖等方法。
目前比較大的挑戰(zhàn)是如何把動(dòng)物和細(xì)胞學(xué)研究成果轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用。動(dòng)物模型研究包括中動(dòng)脈阻斷、頸動(dòng)脈阻斷、四動(dòng)脈全腦缺血和心臟驟停后復(fù)蘇。在一過(guò)性前腦缺血模型中，再灌注期間吸入2%氫氣能縮小1天后腦梗死體積，提高7天后動(dòng)物行為學(xué)評(píng)分。自發(fā)高血壓中風(fēng)敏感性大鼠進(jìn)行氫水干預(yù)后，皮層和海馬區(qū)腦出血和缺血幾率下降。作用可能是氫氣抑制了基質(zhì)金屬蛋白酶活性，保護(hù)了血腦屏障的完整性。沙土鼠腦缺血后氫氣改善能提高7日后動(dòng)物存活率(8.3%提高到50%)。也有研究發(fā)現(xiàn)，氫氣對(duì)心臟驟停后功能指標(biāo)有明顯改善。
一項(xiàng)開(kāi)放前瞻性非隨機(jī)臨床研究中，38名患者獲得氫氣或衣達(dá)拉奉改善，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查、腦電圖、放射等都沒(méi)有惡化。飲用中性氫水不會(huì)產(chǎn)生基因突變、臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查等不良后果。每天20毫升/公斤(60公斤約1200毫升)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯副作用。
25名腦缺血患者的臨床試驗(yàn)中，3%氫氣吸入1小時(shí)，每天2次，連續(xù)7天。氫氣水平在20分鐘后達(dá)到平臺(tái)，停止吸入6-18分鐘后下降到10%。生命指標(biāo)和血液檢查大多數(shù)沒(méi)有改變，但氫氣改善組氧飽和度顯著提高，臨床改善速度也明顯超過(guò)對(duì)照組。
細(xì)胞、動(dòng)物和人體研究證據(jù)都表明，氫氣能安全作為血管再通過(guò)程的神經(jīng)保護(hù)劑，足夠多研究數(shù)據(jù)召喚大規(guī)模雙盲安慰劑研究確認(rèn)和評(píng)估氫氣對(duì)改善急性中風(fēng)的效果。
唯一作者為紐約州立大學(xué)石溪大學(xué)醫(yī)院Adrian Marchidann
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