河北中醫(yī)學(xué)院吉恩生教授課題組最近一系列研究表明，氫氣吸入對(duì)慢性間歇性低氧導(dǎo)致的腎臟、高血壓和心臟損傷有保護(hù)效應(yīng)，提示氫氣對(duì)打鼾相關(guān)器官損傷具有潛在治療效果。氫氣對(duì)上述損傷的保護(hù)是基于氫氣抗氧化抗炎癥損傷，該團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)氫氣效應(yīng)和對(duì)抗鐵超載、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，減少細(xì)胞凋亡等作用有關(guān)。這些研究如果能結(jié)合臨床研究，將具有更好的轉(zhuǎn)化意義和效果，對(duì)推動(dòng)氫氣在臨床的應(yīng)用具有重要價(jià)值。本文介紹該團(tuán)隊(duì)2018年發(fā)表在《中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志》的一篇論文，主要是關(guān)于氫氣對(duì)肝損傷保護(hù)的研究。

研究目的

研究氫氣對(duì)慢性間歇性低氧大鼠肝臟損傷的改善作用。方法：２４只雄性成年ＳＤ大鼠，隨機(jī)分為３組（ｎ＝８）：常氧組（Ｎｏｒｍ）、慢性間歇性低氧組（ＣＩＨ）、氫氣＋慢性間歇性低氧組（Ｈ２＋ＣＩＨ）。Ｎｏｒｍ組暴露于空氣中，ＣＩＨ組與Ｈ２＋ＣＩＨ組接受間歇性低氧處理５周，其中Ｈ２＋ＣＩＨ組在間歇性低氧處理前給予１ｈ６７％濃度的氫氣吸入。５周后比較各組大鼠血清氧化應(yīng)激指標(biāo)、炎癥因子指標(biāo)、肝酶水平、血脂水平，并在電鏡下觀察大鼠肝組織超微結(jié)構(gòu)變化。結(jié)果：與Ｎｏｒｍ組相比，ＣＩＨ組肝組織超微結(jié)構(gòu)受損嚴(yán)重，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ＡＬＴ）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（ＡＳＴ）水平顯著升高（Ｐ＜０．０５＝；血清８羥基脫氧鳥苷（８-ＯＨｄＧ）水平顯著升高；超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）活性顯著降低；白介素６（ＩＬ-６）水平顯著升高。與ＣＩＨ組相比，Ｈ２＋ＣＩＨ組肝組織超微結(jié)構(gòu)損傷減輕，ＡＬＴ、ＡＳＴ水平顯著降低（Ｐ＜０．０５＝；８ＯＨｄＧ與ＩＬ６水平顯著降低，ＳＯＤ活性顯著升高。與Ｎｏｒｍ組相比，ＣＩＨ組ＩＬ１水平升高；血清ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ水平升高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ＨＤＬ在各組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論：氫氣可以減輕慢性間歇性低氧對(duì)大鼠肝臟的損傷，有效降低氧化應(yīng)激水平，保護(hù)肝細(xì)胞受損。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（ＯＳＡＳ）以間歇性低氧（ＣＩＨ）為典型的病理生理特征，其缺氧／復(fù)氧的過(guò)程類似于缺血／再灌注損傷，可通過(guò)氧化應(yīng)激引起多器官損傷，也是引起代謝綜合征和胰島素抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

研究顯示，伴隨ＯＳＡＳ的非酒精性肝?。危粒疲蹋模┗颊?，ＣＩＨ可促進(jìn)其病程發(fā)展，從非酒精性脂肪肝進(jìn)展為肝脂肪變性、肝硬化甚至肝癌。未伴隨ＮＡＦＬＤ大鼠，ＣＩＨ也可獨(dú)立驅(qū)動(dòng)肝脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程，促進(jìn)炎癥反應(yīng)調(diào)控因子活性，進(jìn)而造成輕度肝損傷。

目前ＯＳＡＳ常用的治療方法包括持續(xù)正壓通氣治療、口腔矯治器治療及手術(shù)治療，但這些方法副作用大或患者依從性差。氫氣為一種小分子還原性氣體，具有抗氧化作用，吸入氫氣或者靜脈注射含有氫氣的生理鹽水具有減輕氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的作用，從而對(duì)缺血／再灌注損傷臟器有明顯的改善作用。本研究通過(guò)建立慢性間歇性低氧模型，模擬臨床睡眠呼吸暫停的周期性低氧狀態(tài)，探究吸入氫氣對(duì)間歇性低氧引起肝臟損傷中炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響，為ＯＳＡＳ治療尋求新的方法途徑提供實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（ＯＳＡＳ）以間歇性低氧（ＣＩＨ）為典型病理生理特征，是一種潛在的危險(xiǎn)性疾病，ＯＳＡＳ可作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素影響糖尿病，代謝綜合征和心血管疾病。流行病調(diào)查顯示超過(guò)４％普通人群及３５-４５％的肥胖個(gè)體患有ＯＳＡＳ。慢性間歇性低氧（ＣＩＨ）即重復(fù)性的缺氧／復(fù)氧類似于缺血／再灌注損傷可引起多器官損傷，在ＣＩＨ過(guò)程中，反復(fù)發(fā)作的低氧可升高氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物水平，氧化應(yīng)激與炎癥之間存在復(fù)雜關(guān)系，其以不同方式促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生，而隨后的炎癥狀態(tài)和再灌注損傷因子又可導(dǎo)致氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物進(jìn)一步增加。此過(guò)程中還常引發(fā)內(nèi)皮功能障礙、代謝紊亂和胰島素抵抗。ＯＳＡＳ對(duì)肝臟的損傷主要表現(xiàn)為肝臟可出現(xiàn)損傷、炎癥、纖維化等病理改變。

氫氣是一種具有生理活性的還原氣體，具有選擇性抗氧化作用，在非高壓狀態(tài)下可改善大鼠的腦缺血再灌注損傷，也可降低心肌缺血／再灌注損傷，其易透過(guò)細(xì)胞膜，即使高濃度氫氣也已通過(guò)在人類的安全性證明，不具有細(xì)胞毒性作用。

研究結(jié)果

本研究結(jié)果顯示，慢性間歇性低氧模型大鼠肝臟組織超微結(jié)構(gòu)受損嚴(yán)重，肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高。另外，以往研究提示間歇性缺氧可誘導(dǎo)脂代謝紊亂而導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生，而且脂代謝異常與低氧嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)間歇性低氧模型對(duì)成年健康大鼠血脂代謝并無(wú)顯著影響，大鼠血中ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ僅輕度升高并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果提示我們所采用模型的低氧程度不足以導(dǎo)致大鼠血脂代謝明顯異常。高濃度氫氣干預(yù)可明顯減輕肝臟的損傷和轉(zhuǎn)氨酶升高，提示氫氣可以改善間歇性低氧所致肝臟功能的損害，其可能的機(jī)制涉及氧化應(yīng)激和炎癥損傷。８-羥基脫氧鳥苷（８-ＯＨｄＧ）作為ＤＮＡ氧化損傷指標(biāo)可反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平。ＯＳＡＳ患者尿中８-ＯＨｄＧ水平與ＯＳＡＳ嚴(yán)重程度之間存在相關(guān)性，８-ＯＨｄＧ與ＯＳＡＳ患者睡眠呼吸監(jiān)測(cè)指標(biāo)如睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)、血氧飽和度下降指數(shù)、血氧飽和度小于９０％時(shí)間、呼吸覺醒指數(shù)之間均存在水平相關(guān)。ＳＯＤ可催化分解超氧化物自由基減輕其對(duì)細(xì)胞失衡后的ＳＯＤ水平降低，而氫氣可以降低血清８-ＯＨｄＧ含量，維持ＳＯＤ水平。

氫氣作為一種具有生物活性的分子易透過(guò)細(xì)胞膜介導(dǎo)信號(hào)通路可減輕間歇性低氧大鼠肝組織超微結(jié)構(gòu)的損傷，提示氫氣可以清除體內(nèi)的氧自由基，維持正常線粒體活性，從而起到肝臟保護(hù)作用。ＯＳＡＳ患者血清中ＩＬ-６水平及ＩＬ-６ｍＲＮＡ的表達(dá)與夜間低氧的水平呈正相關(guān)。促炎細(xì)胞因子ＩＬ-１β、ＩＬ-６和ＴＮＦ-α還參與下丘腦、海馬等睡眠相關(guān)腦區(qū)功能調(diào)節(jié)。

本研究顯示，間歇性低氧能導(dǎo)致血ＩＬ-６水平均顯著升高，但是血脂水平并無(wú)明顯變化，提示ＣＩＨ啟動(dòng)促炎性反應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)通路與代謝性炎癥無(wú)關(guān)。氫氣治療組ＩＬ-６水平降低，提示氫氣可能由于減輕氧化應(yīng)激而間接引起炎癥減輕。本實(shí)驗(yàn)中該研究未能證實(shí)氫氣是否直接具有直接抗炎作用而減輕ＯＳＡＳ的炎癥損傷。

綜上所述，本研究顯示間歇性低氧可導(dǎo)致全身氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)肝臟功能受損。氫氣干預(yù)可以明顯改善間歇性低氧環(huán)境對(duì)大鼠肝臟造成的損傷，主要通過(guò)減輕氧化應(yīng)激損傷發(fā)揮改善肝細(xì)胞損傷的作用。關(guān)于氫氣治療間歇性低氧的具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

楊勝昌,陳玲玲,傅天,李文雅,吉恩生.氫氣對(duì)慢性間歇性低氧大鼠肝臟氧化應(yīng)激損傷的改善作用[J].中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志,2018,34(01):61-64.