
日本慶應(yīng)義塾大學(xué)氫氣醫(yī)學(xué)中心自2012年開始進(jìn)行心臟驟停復(fù)蘇后綜合癥氫氣吸入治療研究,先后經(jīng)過動物實(shí)驗研究確定氫氣對心臟驟停5和6分鐘后復(fù)蘇,實(shí)施氫氣吸入治療獲得理想治療效果的基礎(chǔ)上,2015年進(jìn)行了初步臨床試驗,確定了氫氣吸入對這類患者的安全性,2016年11月獲得日本政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可氫氣吸入為先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)。2017年2月開始了多中心臨床研究,計劃用3年時間,對360名患者開展氫氣吸入的臨床研究,以確定氫氣吸入的臨床治療效果。

慶應(yīng)大學(xué)據(jù)說很牛。
眾所周知,院外心臟驟停(OHCA)是威脅人類健康的主要?dú)⑹种?/strong>。中國每年發(fā)生心源性猝死54.4萬例,70%發(fā)生在院外(33萬)。心肺復(fù)蘇成功率與開始實(shí)施時間密切相關(guān),研究表明,實(shí)施越早成功率越高。1-5分鐘內(nèi)復(fù)蘇成功率最高,為35.3%;10分鐘內(nèi)復(fù)蘇成功率為18.9%;10分鐘之后的復(fù)蘇成功率為4.4%;15分鐘之后的復(fù)蘇成功率僅為1.1%;因此稱心臟驟停后的10分鐘為白金10分鐘。不過即使復(fù)蘇成功,患者仍然有死亡或腦損傷后遺癥的很大可能性。因此,一方面要重視及時施救,另一方面也要重視對成功復(fù)蘇者后續(xù)救治。根據(jù)日本內(nèi)部事務(wù)和通訊部和火災(zāi)和災(zāi)害管理局的數(shù)據(jù),日本每年院外心臟驟停發(fā)生數(shù)為10萬人,其中6萬人屬于心源性。其中只有20%的患者被及時發(fā)現(xiàn)并施救,這些被及時發(fā)現(xiàn)的患者存活率為8%,只有4%的患者可以重返社會。
眾所周知,大眾人群廣泛普及心肺復(fù)蘇知識和積極的低溫治療能有效促進(jìn)患者康復(fù),但是嚴(yán)重腦損傷后遺癥仍然非常常見,導(dǎo)致許多患者無法重返社會工作。心臟驟停復(fù)蘇自主循環(huán)建立后存在嚴(yán)重后遺癥,通常被稱為心臟驟停復(fù)蘇后綜合征。改善患者生活質(zhì)量,提高患者重返社會機(jī)會需要尋找低體溫療法以外的新方法。
2012年,慶應(yīng)義塾大學(xué)氫氣醫(yī)學(xué)中心建立了大鼠心臟驟停復(fù)蘇模型,心臟驟停是胸壁高頻電流刺激誘導(dǎo)心室顫動,心跳停止5分鐘后心肺復(fù)蘇,方法是胸部按壓和98%吸氧。心肺復(fù)蘇后大鼠分為4組,分別是對照組目標(biāo)溫度37°C;氫氣治療組是目標(biāo)溫度37°C +吸入2%的氫氣;低體溫治療組目標(biāo)溫度33°C;低體溫加氫氣治療組目標(biāo)溫度33°C +吸入2%的氫氣。結(jié)果發(fā)現(xiàn)動物恢復(fù)自主循環(huán)72 h后存活率,對照組為30%,低體溫癥組和氫氣都增加到70%,低溫加氫氣治療組達(dá)到80%。神經(jīng)功能評分低溫治療和氫氣治療都比對照組好。就是說吸入2%的氫氣效果和低溫一樣,低溫和吸入氫氣聯(lián)合可以進(jìn)一步提高效果。這也暗示氫氣作用途徑可能不同于低溫的作用。
這個研究仍然存在一些問題。首先,吸入氫氣改善神經(jīng)功能在自主循環(huán)恢復(fù)24小時就可顯現(xiàn),但是氫氣吸入的腦保護(hù)效應(yīng)仍然需要有組織學(xué)的確認(rèn)??紤]到延遲神經(jīng)元死亡通常會出現(xiàn)在數(shù)天甚至數(shù)周,這需要延長實(shí)驗觀察時間,讓動物存活7天或更長時間。其次,吸入氫氣和低溫治療都在心肺復(fù)蘇時開始實(shí)施,但是臨床上只有等患者進(jìn)入ICU病房后才能實(shí)施,所以動物實(shí)驗也需要對延遲治療的效果進(jìn)行研究。因為活性氧升高在組織再灌注期間最明顯,如果氫氣只是對氧化損傷產(chǎn)生對抗效應(yīng),則氫氣干預(yù)越早越好。第三,吸入高濃度氧氣弊大于利,因為吸氧氣可能會進(jìn)一步增加活性氧水平,加重組織細(xì)胞損傷程度,但是吸入氫氣可以避免高氧帶來的氧化應(yīng)激增加,研究中氧氣濃度為98%,產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)的一種可能是氫氣降低了氧氣的毒性效應(yīng)。
針對這些問題,慶應(yīng)義塾大學(xué)氫氣醫(yī)學(xué)中心對這個實(shí)驗方案進(jìn)行了修改。把動物心臟驟停的時間延長到6分鐘,100%氧氣吸入僅限于ROSC后5分鐘,然后吸入26%的氧氣。動物分為對照組(體溫37°C)、低溫組(目標(biāo)溫度33°C)、2%氫氣吸入組和聯(lián)合治療組。有趣的是,即使心臟驟停的持續(xù)時間延長1分鐘,吸入高氧濃度限制在ROSC后5分鐘隨后吸入26%氧氣,預(yù)后比持續(xù)吸入高濃度氧氣更理想。這有利于進(jìn)行組織病理學(xué)檢查比較ROSC后7天神經(jīng)損傷的情況。也說明長期吸入高濃度氧氣對心臟驟停后復(fù)蘇是有害的。對照組動物7天后存活率為38.4%(原來持續(xù)吸氧30%),低體溫癥組和氫氣治療組都是71.4%,聯(lián)合治療組達(dá)到85.7%的更高水平。ROSC7天后,對照組組織病理學(xué)檢查顯示海馬有明顯神經(jīng)元變性和小膠質(zhì)細(xì)胞激活。這些病理改變在低體溫治療和氫氣治療后可以顯著改善,聯(lián)合治療組效果進(jìn)一步提高。這些結(jié)果表明,氫氣吸入和低體溫對動物心臟驟停后腦損傷有保護(hù)作用,兩種方法聯(lián)合能產(chǎn)生疊加作用。研究結(jié)果提示,對這類患者需要優(yōu)化吸氧方法,并把吸入氫氣作為常規(guī)療法。這個研究論文發(fā)表在循環(huán)學(xué)領(lǐng)域著名的《循環(huán)》雜志。
日本學(xué)者認(rèn)為,氫氣瓶內(nèi)不合適有氧氣(其實(shí)氫氣濃度如果只有2%,有氧氣多少都沒有關(guān)系),所以應(yīng)該有一個含有氫氣和氮?dú)獾臍馄俊?u>其實(shí),用氫氣發(fā)生器制備氫氣就可以,只需要調(diào)整氫氣的供應(yīng)體積,就可以滿足吸入氫氣的需要,用氣瓶不僅增加難度,效果并不會增加。日本人過于認(rèn)真,也過于迂腐,這非常不利于氫氣醫(yī)學(xué)的發(fā)展。國內(nèi)以上海潓美醫(yī)療(該公司氫氣吸入也已獲得中國先進(jìn)醫(yī)療技術(shù):不負(fù)科學(xué),不負(fù)醫(yī)學(xué))為代表的許多企業(yè)都超這個方向努力就是不錯的選擇。當(dāng)然氫氣需要有比較準(zhǔn)確的濃度分析,這是需要認(rèn)真考慮的,尤其是患者呼吸道呼出氣體中氫氣濃度的分析,應(yīng)該是最能體現(xiàn)血液中氫氣濃度,是最符合藥物劑量的數(shù)據(jù),需要有比較理想的檢測方法。另外如果有如紅外線測定血液中氧飽和度(應(yīng)該是利用氧合血紅蛋白的光學(xué)特征)的方法,從皮膚上測定氫氣的血液濃度或分壓,將也是一個技術(shù)的突破。
在這些動物實(shí)驗結(jié)果基礎(chǔ)上,慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)院急診科2015年開展了心臟驟停后綜合征氫氣治療臨床試驗(UMIN000012381),選擇患者的標(biāo)準(zhǔn)主要有兩個,一是昏迷患者意識水平格拉斯哥分?jǐn)?shù)≤8點(diǎn),二是收縮壓≥90毫米汞柱(無論血管加壓的使用)。共有5個患者入組進(jìn)行試驗,其中一個心臟驟?;颊呃^發(fā)敗血癥引起的肺炎住院3天后死亡。這個病人最初的心電圖顯示心臟驟停無脈性總時間超過40分鐘,這種情況搶救成功率極低。另外4名患者的心臟停止時間平均20分鐘,這些患者都被成功救活,這四個患者在出院時神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥都很少。
獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會得出結(jié)論,盡管受試患者有許多不良事件發(fā)生,但是這些不良事件完全符合心臟驟停后復(fù)蘇患者的常見表現(xiàn),和氫氣吸入沒有關(guān)系。這次初步臨床試驗結(jié)果證實(shí),吸入氫氣對心臟驟停成功復(fù)蘇患者是安全的。隨后在2016年11月,日本厚生勞動省批準(zhǔn)心臟驟停復(fù)蘇患者吸入氫氣為先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)。2017年2月,慶應(yīng)義塾大學(xué)氫氣醫(yī)學(xué)中心負(fù)責(zé)啟動了多中心研究,驗證氫氣吸入對心臟驟停復(fù)蘇患者的治療價值