阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD),一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病,目前尚無(wú)有效的治療手段。AD主要的病理特征是細(xì)胞外淀粉樣蛋白聚集形成老年斑(senile plaque,SP)和細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白過(guò)度磷酸化形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)。此外,氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、自噬異常等也是AD發(fā)展過(guò)程中的重要事件。特別是,氧化應(yīng)激導(dǎo)致的線粒體功能障礙在阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。還原性氣體分子氫是一種特殊的抗氧化劑,能夠選擇性地清除高度細(xì)胞毒性的活性氧,例如羥基自由基,因此氫具有通過(guò)抑制氧化應(yīng)激治療阿爾茨海默癥的潛力。并且氫氣作為氣體分子,具有易擴(kuò)散、起效快、無(wú)明顯不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。然而,由于它的低溶解度,目前尚無(wú)有效途徑實(shí)現(xiàn)AD腦中連續(xù)氫的有效積累和持續(xù)釋放。
本研究中,我們?cè)O(shè)計(jì)并開(kāi)發(fā)了一種小尺寸的氫化鈀納米顆粒(PdH),用于活性氫的大量負(fù)載及在AD病灶部位原位持續(xù)釋放。由于鈀的催化作用,從氫化鈀納米顆粒釋放的氫顯示出高度生物還原性,可以高效清除AD病灶中過(guò)度產(chǎn)生的羥基自由基。我們采用轉(zhuǎn)基因AD模型細(xì)胞(N2a-SW)和模型動(dòng)物(3×Tg-AD),通過(guò)水迷宮、曠場(chǎng)試驗(yàn)、Western blot、免疫熒光、尼氏染色等實(shí)驗(yàn)方法,研究了PdH納米顆粒對(duì)AD的治療作用。研究發(fā)現(xiàn):1、PdH納米顆粒能夠有效地儲(chǔ)存氫氣,并且能夠選擇性清除AD模型中的羥自由基;2、PdH顯著提高AD模型小鼠的空間學(xué)習(xí)以及記憶能力,并改善AD小鼠的焦慮狀態(tài);3、PdH阻斷AD模型小鼠的突觸損傷和神經(jīng)元凋亡;4、PdH能夠抑制Aβ的產(chǎn)生和聚集;5、PdH能夠改善AD模型中的線粒體功能障礙;6、PdH分別通過(guò)調(diào)控Nrf2/HO-1通路和Caspase3,發(fā)揮其抗氧化作用和抗凋亡作用。
綜上所述,本研究驗(yàn)證了活性氫對(duì)阿爾茨海默癥的治療效果,并揭示了其治療機(jī)制。生物還原性氫能夠恢復(fù)線粒體功能障礙,抑制Aβ的產(chǎn)生和聚集,阻斷突觸和神經(jīng)元凋亡,并通過(guò)消除氧化應(yīng)激和激活抗氧化途徑促進(jìn)神經(jīng)元能量代謝,從而改善AD小鼠的認(rèn)知障礙。該研究為阿爾茨海默癥的治療開(kāi)辟了新的途徑——將新型釋氫納米材料用于AD治療,表明了氫醫(yī)學(xué)在神經(jīng)退行性疾病治療方面的潛力。 

引用：[1]張磊.活性氫緩釋納米藥物治療阿爾茨海默癥[J].[2024-06-12].