硬皮病又稱為系統(tǒng)性硬化癥，是一種臨床上以局限或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的，可影響心、肺、腎和消化道等器官的結(jié)締組織疾病。系統(tǒng)性硬皮病的分布遍及全世界，但各地發(fā)病率均不高。引起硬皮病的原因，目前尚未完全弄清楚。可能與多個(gè)致病因素有關(guān)，包括遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素等。有報(bào)道，在系統(tǒng)性硬皮病病人的親屬中，同時(shí)出現(xiàn)患有該病或另一種結(jié)締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等;近年研究發(fā)現(xiàn)，HLA—Ⅱ(人類白細(xì)胞抗原—Ⅱ)類基因與系統(tǒng)性硬皮病免疫遺傳有關(guān)，因此認(rèn)為遺傳基礎(chǔ)是致病因素。有人認(rèn)為，本病在女性中發(fā)病率高，尤其是育齡婦女，因此性激素可能對(duì)發(fā)病有作用。目前已明確某些化學(xué)物品和藥品，可引起硬皮病樣皮膚改變，另外，系統(tǒng)性硬皮病發(fā)病率在煤礦、金礦和與硅石塵埃相接觸的人群中發(fā)病率較高，這些都提示系統(tǒng)性硬皮病的病因中，環(huán)境因素占有很重要地位。有資料充分支持系統(tǒng)性硬皮病存在廣泛的免疫異常。近年的研究發(fā)現(xiàn)，提示病毒抗原與自身抗原的交叉反應(yīng)促使本病的發(fā)生，因此可能與感染有關(guān)。所以目前認(rèn)為，本病可能是在遺傳基礎(chǔ)上反復(fù)慢性感染導(dǎo)致自身免疫性疾病，最后引起的結(jié)締組織代謝及血管異常。

美國每年大約7.5萬人被診斷為系統(tǒng)性硬化病。系統(tǒng)性硬化病一般發(fā)生在30-50歲婦女，死亡率非常高。大約40%的患者會(huì)出現(xiàn)系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病，這種并發(fā)癥預(yù)后非常差，9年生存率只有30%，不幸的是，72%的間質(zhì)性肺疾病并發(fā)癥未明確診斷。

肺纖維化病理過程仍然不十分清楚，轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β1是系統(tǒng)性硬化病發(fā)病過程中關(guān)鍵病理因子，TGF-β1能誘導(dǎo)靜息纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞。肌成纖維細(xì)胞是膠原的主要生產(chǎn)者，膠原在正常情況下，負(fù)責(zé)連接受損組織，成為創(chuàng)傷修復(fù)的腳手架。隨著修復(fù)的開始，肌成纖維細(xì)胞和膠原逐漸減少甚至消失。在纖維化疾病中，肌成纖維細(xì)胞會(huì)持續(xù)生產(chǎn)膠原。硬皮病活檢顯示TGF-β1信號(hào)通路激活，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度積累。激素類抗炎癥改善對(duì)肺纖維化能產(chǎn)生緩解作用，但無法徹底解決問題，長期使用抗炎藥物還會(huì)帶來毒性副作用。氫氣具有抗炎癥作用，而且可以長期使用，或許能代替其他抗炎癥藥物用于硬皮病等系統(tǒng)性系統(tǒng)性硬化病的改善。

Nelfinavir奈非那韋是1997年美國FDA批準(zhǔn)的藥物，奈非那韋甲磺酸是強(qiáng)效HIV蛋白酶抑制劑，與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合用于人類艾滋病病毒感染患者的改善。奈非那韋能抑制HIV1型和2型蛋白酶活性，這些蛋白酶是艾滋病病毒復(fù)制的關(guān)鍵分子。但是奈非那韋不僅能改善艾滋病，也可能對(duì)對(duì)許多癌癥有改善效果，相關(guān)臨床研究正在開展。

奈非那韋能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬抑制癌細(xì)胞增殖。最近證明該藥物能通過激活巨噬細(xì)胞蛋白磷酸酶2和抑制MAPK通路抑制炎癥反應(yīng)的作用。根據(jù)這些作用特點(diǎn)，奈非那韋或許是對(duì)抗頑固性肺纖維化疾病的藥物。奈非那韋被細(xì)胞色素p450系統(tǒng)代謝，體內(nèi)半衰期大約5小時(shí)，艾滋病臨床改善中應(yīng)用顯示長期消化道用藥比較安全，這非常符合老藥新用的要求。

最新研究發(fā)現(xiàn)，奈非那韋能減少膠原、纖連蛋白和α平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)，這些蛋白都受TGF-β1調(diào)節(jié)，在正常和系統(tǒng)性硬化組織纖維細(xì)胞中都是如此。主要通過阻斷Smad2/3和mTOR/AKT通路，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬實(shí)現(xiàn)的。奈非那韋改善系統(tǒng)硬化動(dòng)物，可減少肺纖維化病變和膠原沉積。研究提示，奈非那韋可作為系統(tǒng)性硬化肺纖維化的改善藥物進(jìn)行臨床研究。

采集正常人肺、左心室、皮膚成纖維細(xì)胞，系統(tǒng)硬化患者纖維化肺組織。分析奈非那韋對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞的抑制效應(yīng)。用博來霉素誘導(dǎo)系統(tǒng)性硬化動(dòng)物模型，觀察奈非那韋對(duì)動(dòng)物系統(tǒng)性硬化疾病的改善作用。芯片分析奈非那韋的脫靶效應(yīng)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，奈非那韋能抑制TGF-β1誘導(dǎo)肺組織成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，該效應(yīng)是通過抑制TGF-β1經(jīng)典通路實(shí)現(xiàn)的。奈非那韋也能抑制皮膚和心室成纖維細(xì)胞和脂肪前體細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞。激活TGF-β1/mTOR能抑制肺成纖維細(xì)胞自噬，促進(jìn)膠原沉積，奈非那韋能劑量依賴性抑制這種效應(yīng)。奈非那韋對(duì)系統(tǒng)硬化動(dòng)物具有改善作用，能減少博來霉素誘導(dǎo)的肺損傷和膠原沉積。芯片蛋白分析結(jié)果顯示，奈非那韋結(jié)合蛋白符合其新作用靶點(diǎn)。研究結(jié)果提示，奈非那韋可通過抑制TGF-β1通路導(dǎo)致的組織纖維化，這支持該藥物在抗纖維化領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用前景。

借用這個(gè)研究設(shè)計(jì)，可以開展氫氣改善系統(tǒng)性硬化病的研究，可以首先建立博來霉素誘導(dǎo)的動(dòng)物模型，給吸入氫氣或氫水改善，通過肺纖維化和膠原沉積確定氫氣對(duì)這種損傷的效應(yīng)。然后利用細(xì)胞學(xué)研究這種調(diào)節(jié)效應(yīng)的分子機(jī)制，也可以從TGF-β1/mTOR開展系統(tǒng)探討。纖維化和炎癥是一個(gè)故事的兩個(gè)角度，氫氣對(duì)炎癥效應(yīng)的抑制效應(yīng)，也意味著對(duì)纖維化的抑制效應(yīng)，關(guān)鍵是如何拿出可靠的分子作用表型，并最終尋找到作用的分子靶點(diǎn)。當(dāng)然氫氣的研究難在無法采用分子結(jié)合靶點(diǎn)進(jìn)行機(jī)制的確認(rèn)。雖然作者在文章中反復(fù)強(qiáng)調(diào)，奈非那韋改善艾滋病中安全性非常高，但比起氫氣來，其安全性根本不是一個(gè)數(shù)量級(jí)，這種藥物一定有毒性，但氫氣絕對(duì)沒毒性，如果同樣有效，氫氣的實(shí)用性自然超過這種艾滋病藥物。另外，幾乎所有疾病都和纖維化密切相關(guān)，尤其是一些增生性炎癥如結(jié)腸炎和瘢痕疙瘩，氫氣如果能對(duì)這些纖維化增生性疾病產(chǎn)生作用，則具有非常巨大的應(yīng)用前景。當(dāng)然，效果可能無法達(dá)到奈非那韋。

該研究來自新奧爾良杜蘭大學(xué)健康科學(xué)中心醫(yī)學(xué)系，論文最近發(fā)表在Arthritis & Rheumatology。