關(guān)鍵詞：分子氫(H₂），選擇性抗氧化，氣體信號(hào)調(diào)節(jié)劑，預(yù)防和治療應(yīng)用
 
分子氫：預(yù)防和治療各種疾病的醫(yī)用氣體
本文概述論文《Molecular hydrogen: a preventive and therapeutic medical gas for various diseases》，作者：Li Ge¹, Ming Yang², Na-Na Yang³, Xin-Xin Yin² and Wen-Gang Song⁴
摘要
自 2007 年發(fā)現(xiàn)分子氫 (H₂ ) 具有選擇性抗氧化特性以來(lái)，多項(xiàng)研究表明 H2在多種動(dòng)物模型和人類疾病中具有有益作用。這篇綜述討論了 H₂在各種疾病中的生物學(xué)效應(yīng)和潛在的作用機(jī)制，包括代謝綜合征、器官損傷和癌癥；描述了有效的 H₂輸送方法；并總結(jié)了 H₂在人類醫(yī)學(xué)中應(yīng)用的最新進(jìn)展。我們還討論了 H₂治療中的剩余問(wèn)題，最后呼吁 H₂發(fā)揮更大的作用在預(yù)防和治療目前是全球主要健康負(fù)擔(dān)的人類疾病方面。這篇綜述為支持氫醫(yī)學(xué)在人類疾病預(yù)防和治療中的作用提供了一個(gè)案例。
細(xì)胞中的氧化應(yīng)激是由過(guò)量活性氧 (ROS)  的強(qiáng)大氧化電位引起的。急性氧化應(yīng)激可能由各種情況引起，例如劇烈運(yùn)動(dòng)、炎癥、缺血和再灌注 (I/R) 損傷、手術(shù)出血和組織移植。慢性/持續(xù)性氧化應(yīng)激與許多生活方式相關(guān)疾病、衰老和癌癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。然而，許多經(jīng)過(guò)臨床測(cè)試的抗氧化劑表現(xiàn)出高毒性水平，將它們的使用限制在狹窄的治療劑量范圍內(nèi)，并導(dǎo)致無(wú)法有效預(yù)防氧化應(yīng)激相關(guān)疾病 。因此，識(shí)別出幾乎沒(méi)有副作用的有效抗氧化劑對(duì)于治療多種疾病非常重要。
H₂是一種易燃、無(wú)色、無(wú)味的氣體，在某些情況下可充當(dāng)還原劑。它以前被認(rèn)為在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中具有生理惰性，并且不被認(rèn)為與生物系統(tǒng)中的活性底物發(fā)生反應(yīng)。最近，H₂已成為一種具有潛在廣泛應(yīng)用的新型醫(yī)用氣體。多爾等人。1975年首次報(bào)道了H₂在皮膚鱗癌小鼠模型中的治療作用。此后，吸入高壓 H2被證明可以治療肝寄生蟲(chóng)感染引起的肝炎。2007 年，Ohsawa 及其同事發(fā)現(xiàn) H₂具有抗氧化特性，可通過(guò)選擇性中和羥基自由基 (·OH) 和過(guò)氧亞硝酸鹽 (ONOO - ) 來(lái)保護(hù)大腦免受 I/R 損傷和中風(fēng)。
迄今為止，已經(jīng)在包括腦、心臟、胰腺、肺和肝在內(nèi)的各種器官中觀察到H2的預(yù)防和治療作用。H₂介導(dǎo)氧化應(yīng)激，并可能表現(xiàn)出抗炎和抗凋亡作用。H₂不僅提供了一種安全有效的疾病治療機(jī)制，也促使研究人員重新審視醫(yī)用氣體在人體內(nèi)的意義和益處。本綜述總結(jié)了 H₂潛在預(yù)防和治療應(yīng)用的最新進(jìn)展，并探討了可能的潛在分子機(jī)制。

H₂作為治療劑的潛在機(jī)制

低劑量 H₂作用的確切分子機(jī)制仍不清楚。H₂可以調(diào)節(jié)跨多種途徑的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，但其主要分子靶標(biāo)尚未確定。檢查關(guān)鍵重疊信號(hào)分子將有助于繪制關(guān)鍵通路之間的串?dāng)_。要充分解釋H₂的生物學(xué)功能，必須弄清其分子作用機(jī)制。潛在的機(jī)制被提出并總結(jié)在圖?圖11.

 

選擇性抗氧化

H₂作為抗氧化劑的作用在許多提出的生物活性中獲得了最多的關(guān)注。H₂是·OH和ONOO-的特異性清除劑，它們是非常強(qiáng)的氧化劑，會(huì)與核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)不加選擇地反應(yīng)，導(dǎo)致DNA片段化、脂質(zhì)過(guò)氧化和蛋白質(zhì)失活。幸運(yùn)的是，H₂似乎不會(huì)與其他在體內(nèi)具有正常生理功能的 ROS 發(fā)生反應(yīng)。
H₂給藥降低了所有人類疾病和嚙齒動(dòng)物模型中各種氧化應(yīng)激標(biāo)志物的表達(dá)，例如髓過(guò)氧化物酶、丙二醛、8-羥基-脫氧鳥(niǎo)苷 8-OHdG、8-異前列腺素 F2a 和硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)。最近的報(bào)告還顯示，H₂選擇性抗氧化可減輕植物的某些病理過(guò)程并保持水果的新鮮度。2016 年，研究人員提出 H₂可以降低靈芝中 ROS 的含量，這取決于內(nèi)源性谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的存在。

抗炎

2001 年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，呼吸高壓 H₂可以治愈寄生蟲(chóng)引起的肝臟炎癥，并且是 H₂ 抗炎特性的首次證明。H₂在各種損傷模型中表現(xiàn)出抗炎活性。通常，H₂通過(guò)下調(diào)促炎和炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素 (IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 來(lái)抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的炎性組織損傷, 細(xì)胞間粘附分子-1 , 高遷移率組框 1(HMGB-1), 核因子 kappa B (NF-κB) 和前列腺素 E 2 。H₂通過(guò)下調(diào)血清和組織中的早期和晚期促炎細(xì)胞因子提高無(wú)菌小鼠的存活率并減少器官損傷，這表明 H₂作為與炎癥相關(guān)的膿毒癥/多器官功能障礙綜合征相關(guān)疾病的治療劑的潛在用途。此外，腸道細(xì)菌釋放的 H₂被認(rèn)為可以抑制炎癥 。

抗凋亡

H₂通過(guò)上調(diào)或下調(diào)凋亡相關(guān)因子發(fā)揮抗凋亡作用。例如，H₂抑制促凋亡因子、B 細(xì)胞淋巴瘤 2 相關(guān) X 蛋白、caspase-3 、caspase-8  和 caspase-12 的表達(dá), 并上調(diào)抗凋亡因子、B 細(xì)胞淋巴瘤-2 和 B 細(xì)胞淋巴瘤-特大號(hào)。H₂通過(guò)調(diào)節(jié)特定通路內(nèi)和特定通路之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)一步抑制細(xì)胞凋亡。洪，等人。2014 年首次確認(rèn) H₂- 觸發(fā)的神經(jīng)保護(hù)作用至少部分與神經(jīng)元中的抗凋亡蛋白激酶 B 途徑（也稱為 Akt/糖原合酶激酶 3β（GSK3β）途徑）激活有關(guān)。

基因表達(dá)改變

H 2給藥誘導(dǎo)多種基因的表達(dá)，包括 NF-κB 、c-Jun N-末端激酶 (JNK) 、增殖細(xì)胞核抗原、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 、膠質(zhì)纖維酸性蛋白 (GFAP) 和肌酸激酶 。這些分子中的一些可能受到H₂的二次調(diào)節(jié)，而一些可能是直接的H₂靶標(biāo)。在正常大鼠肝臟中，H₂被發(fā)現(xiàn)對(duì)單個(gè)基因的表達(dá)幾乎沒(méi)有影響，但基因本體分析表明氧化還原相關(guān)基因的上調(diào)。H2的抗炎和抗凋亡特性可以通過(guò)調(diào)節(jié)促炎和炎性細(xì)胞因子以及凋亡相關(guān)因子的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)。

H₂作為氣體信號(hào)調(diào)制器

氧化應(yīng)激影響多種信號(hào)通路，包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶 (ERK)1/2、NF-κB、JNK 和核因子-紅細(xì)胞 2p45 相關(guān)因子 2 (Nrf2) 通路。除了選擇性清除·OH 外，H₂還可以通過(guò)靶向這些途徑來(lái)緩解氧化應(yīng)激引起的損傷 。其他研究證實(shí)，H₂可通過(guò)調(diào)節(jié) Toll 樣受體 4 (TLR4) 信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎作用，并通過(guò) Ras-ERK1/2-MEK1/2 和 Akt 通路失活發(fā)揮抗凋亡作用。H₂還可以通過(guò)直接調(diào)節(jié) FcεRI 相關(guān)信號(hào)而不是通過(guò)自由基清除活性來(lái)防止過(guò)敏反應(yīng) 。
由于 H₂可能影響多個(gè)信號(hào)通路以發(fā)揮廣泛的作用，這些通路之間的串?dāng)_可能會(huì)影響 H₂治療結(jié)果。H₂作為氣體信號(hào)調(diào)節(jié)劑在治療環(huán)境中的作用可能涉及信號(hào)分子網(wǎng)絡(luò)，未來(lái)需要使用各種動(dòng)物和細(xì)胞模型進(jìn)行研究，以確認(rèn) H₂在此類環(huán)境中的益處。
 

H₂傳送機(jī)制

吸入

研究人員已經(jīng)探索了幾種方便有效的體內(nèi)H₂給藥系統(tǒng)（表?（表格1）。1）。治療性施用 H₂的一種簡(jiǎn)單方法是使用呼吸機(jī)回路、面罩或鼻插管吸入?；颊咄ǔＭㄟ^(guò)面罩吸入 H₂ ，而在動(dòng)物模型中，通常通過(guò)提供從水中電解的H₂的呼吸機(jī)施用 H₂ 。吸入 H₂作用迅速，可用于治療急性氧化應(yīng)激 。在大鼠中進(jìn)行的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，吸入 H₂與一氧化二氮、O₂和 N₂混合后，H₂水平呈劑量依賴性增加。在動(dòng)脈血中溶解到比靜脈血中更高的濃度，這表明施用的 H₂被納入組織 。H₂吸入沒(méi)有引起可觀察到的副作用，并且對(duì)血壓  或其他血液參數(shù)，如溫度、pH 和 pO₂ 沒(méi)有影響。H₂吸入對(duì)急性腦梗死患者安全有效。最近的研究結(jié)果表明，H₂治療對(duì)腦 I/R 損傷患者具有神經(jīng)保護(hù)作用 。H₂還可以減輕手術(shù)引起的認(rèn)知障礙 ，減少肺移植損傷  和輻射引起的大鼠皮膚損傷 ，并減輕脂多糖引起的小鼠急性肺損傷 。
 

 
 

口服富氫水

雖然吸入 H₂會(huì)產(chǎn)生快速效果，但這種遞送方法可能不適用于日常預(yù)防性治療。出于安全考慮，必須嚴(yán)格控制H₂濃度和劑量。與氣態(tài) H₂不同，溶解的 H₂ [H₂溶解水或富氫水 (HW)] 便于攜帶、安全且易于使用。H₂可以在常溫常壓下溶解在高達(dá) 0.8 mM (1.6 mg/L) 的水中而不改變 pH 值，0.8 mM HW 可有效改善小鼠模型的肥胖[ 59 ]。此外，H₂可以用針型氫電極測(cè)量口服HW后在肝臟中的積累，以確定在短時(shí)間內(nèi)消耗少量H₂是否可以有效改善各種疾病模型。體外實(shí)驗(yàn)表明，碳水化合物聚合物，包括糖原和淀粉，對(duì) H₂  具有親和力，一些研究發(fā)現(xiàn)飲用 HW 在疾病模型中產(chǎn)生有益效果，例如帕金森病 、口腔腭部傷口 、輻射誘發(fā)的氧化損傷 、牙周組織老化 和抑郁樣行為。

注入富氫鹽水

雖然口服 HW 是安全和方便的，但控制 H₂的濃度可能很困難，因?yàn)樗鼤?huì)隨著時(shí)間的推移在水中蒸發(fā)，并且在被胃腸道吸收之前會(huì)丟失。因此，富氫鹽水 (HS) 注射可以提供更準(zhǔn)確的 H₂劑量 。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，HS 可以通過(guò)腹膜或靜脈注射成功給藥。例如，HS 注射在脊髓損傷大鼠模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用 。HS 治療還可以通過(guò)清除自由基  用作有效的放射防護(hù)劑，并改善蛛網(wǎng)膜下腔出血 (SAH) 后的生存率和神經(jīng)功能結(jié)果。此外，鞘內(nèi)注射 HS 通過(guò)減少脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化在神經(jīng)病大鼠中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用 。

氫氣的直接擴(kuò)散：沐浴、滴眼液和浸泡

因?yàn)?H₂可以很容易地穿透皮膚并通過(guò)血流分布到全身，所以在日常生活中可以使用溫水浴來(lái)治療。溫水浴可以最大程度地減少 UVA 引起的皮膚損傷。配備 HW 浴的冷藏設(shè)備可能在各種疾病和器官移植中具有細(xì)胞保護(hù)作用。2011 年，Buchholz等人。證明將腸移植物儲(chǔ)存在含有高水平 H₂的保存溶液中可防止再灌注后的移植物損傷 。2013 年，野田等人。發(fā)現(xiàn) H₂在冷藏期間向心臟移植物輸送有效地改善了由于冷I / R引起的心肌損傷。這種在冷藏期間用 H₂飽和器官的新方法應(yīng)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，以便在移植期間用于潛在的治療和預(yù)防用途 。
溶解在鹽水中的H₂也已用于直接處理眼表 。直接應(yīng)用含有 H₂的眼藥水可改善大鼠模型中視網(wǎng)膜的 I/R 損傷 。已經(jīng)建議通過(guò)富含 H₂的沖洗溶液進(jìn)行抗氧化治療作為一種新的有效角膜治療方法，以防止堿燒傷引起的失明。
HW浸入最近也引起了植物生理學(xué)的廣泛關(guān)注。初步建議H₂作為一種新型生物調(diào)節(jié)劑，參與植物激素信號(hào)傳導(dǎo) 、根系發(fā)育  、延緩果實(shí)衰老  以及植物對(duì)各種壓力源的反應(yīng)，包括百草枯 、紫外線輻射、干旱 、鹽度 、鎘 、鋁 (Al) 和汞暴露 。

增加腸道氫氣

H₂通過(guò)常駐腸道菌群發(fā)酵未消化的碳水化合物在體內(nèi)自發(fā)產(chǎn)生 。大腸桿菌可以通過(guò)氫化酶產(chǎn)生大量的H₂ 。然而，很少有研究小組研究了來(lái)源于胃腸道的 H₂的生理和治療功能。腸道細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的H₂縮短了結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)，這種作用在近端結(jié)腸比遠(yuǎn)端結(jié)腸更顯著 。川井等人。證明 H₂從腸道定植細(xì)菌中釋放出來(lái)的物質(zhì)可以緩解刀豆球蛋白 A 引起的小鼠肝炎。內(nèi)源性 H₂還介導(dǎo)了葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎癥的抑制 。
最近的研究表明，一些口服藥物和食物會(huì)刺激腸道產(chǎn)生 H₂，這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)擴(kuò)大 H₂在疾病治療中的作用。阿卡波糖是一種 α-葡萄糖苷酶抑制劑，可增加 H₂的產(chǎn)生并中和胃腸道中的氧化應(yīng)激。因此，鈴木等人。提出腸道細(xì)菌產(chǎn)生的 H₂作為一種獨(dú)特的抗氧化劑并預(yù)防心血管事件 。膳食姜黃還誘導(dǎo)腸道細(xì)菌產(chǎn)生 H₂ [ 86 ]，而乳果糖被證明是一種間接抗氧化劑，可改善炎癥性腸病 。這些例子說(shuō)明內(nèi)源性 H₂產(chǎn)生對(duì)人體具有重要影響。
 

H₂的預(yù)防和治療應(yīng)用

安全性是 H₂運(yùn)輸、儲(chǔ)存和管理的首要問(wèn)題。H 2僅在高于 527°C 的溫度下易燃，并在 H₂濃度范圍為 4–75% (vol/vol) 時(shí)與氧氣發(fā)生快速鏈?zhǔn)椒磻?yīng)而爆炸。由于 H₂即使在高濃度下也沒(méi)有細(xì)胞毒性，高壓 H₂已被安全地用于深潛氣體混合物中，以防止減壓病和動(dòng)脈氣體血栓。由于吸入 1-4% H₂已在醫(yī)療應(yīng)用中顯示出巨大的功效，因此使用 H₂在如此低的濃度下被認(rèn)為是可行和安全的 。
H₂在臨床應(yīng)用中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。它有效地穿透生物膜到達(dá)細(xì)胞核和線粒體，并且可以很容易地通過(guò)氣體擴(kuò)散穿透血腦屏障，而大多數(shù)抗氧化化合物不能。H2擴(kuò)散的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)可以通過(guò)使用電極測(cè)量各種組織內(nèi)的 H₂濃度來(lái)實(shí)現(xiàn) 。截至 2017 年 3 月，關(guān)于 H₂的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)益處的出版物數(shù)量已超過(guò) 450 篇（圖?（圖 2）。2）。H₂給藥已在多種疾病模型和人類疾病中顯示出預(yù)防和治療作用（補(bǔ)充表 1）。因此，本綜述將總結(jié)最近對(duì)實(shí)際 H 2應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)和臨床檢查的結(jié)果。

 

氫對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響

由于H₂可以通過(guò)氣體擴(kuò)散穿透血腦屏障，因此H₂對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療作用已被廣泛研究。Ohsawa 及其同事在 2007 年報(bào)告說(shuō)，吸入 H₂可減少局灶性腦 I/R 損傷大鼠模型中的梗死面積 。帕金森病研究人員發(fā)現(xiàn)，即使?jié)舛鹊椭?5%，口服 HW 也能通過(guò)減少氧化應(yīng)激來(lái)緩解小鼠模型的癥狀 。進(jìn)一步的研究表明，飲用 HW 和間歇接觸 H₂比連續(xù)接觸 H₂更有效。Yoritaka等人。最近在一項(xiàng)帕金森病臨床試驗(yàn)中證明，飲用硬水可減少氧化應(yīng)激并改善患者癥狀 。此外，內(nèi)源性H₂可能與帕金森病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。布倫納等人。發(fā)現(xiàn)環(huán)境毒素會(huì)惡化內(nèi)在的黑色素，黑色素可以將水分子分解成氫和氧，這表明缺乏內(nèi)源性 H₂會(huì)加速帕金森病的進(jìn)程 。H 2也被研究作為一種潛在的治療阿爾茨海默病的方法，阿爾茨海默病是另一種神經(jīng)退行性疾病。李，等人。據(jù)報(bào)道，HS 注射通過(guò)預(yù)防神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激改善了阿爾茨海默病樣大鼠模型的認(rèn)知和記憶功能 ，部分原因可能是 H₂介導(dǎo)的異常 IL-1β、JNK 和 NF-κB 活化的抑制 。
除了神經(jīng)退行性疾病，H₂給藥似乎還可以減輕其他腦部疾病和損傷，例如缺氧缺血 (HI) 腦損傷 、壓力或與年齡相關(guān)的認(rèn)知障礙 、創(chuàng)傷性腦損傷 [ 103 ]、腦 I/R 損傷  和 SAH 誘導(dǎo)的早期腦損傷  在嚙齒動(dòng)物模型中。然而，關(guān)于H₂對(duì)大鼠腦損傷的影響，已經(jīng)做出了相互矛盾的觀察。一些研究人員報(bào)告了 H₂治療在新生 HI 大鼠模型中的有益效果 ，而其他人則認(rèn)為 H₂無(wú)效 [ 108 ]。這些相反的發(fā)現(xiàn)可能是由于不同的實(shí)驗(yàn)條件，例如不同程度的 HI 損傷、幼崽的年齡、H₂濃度和 H₂暴露的長(zhǎng)度。最近的一項(xiàng)研究表明，未經(jīng)手術(shù)的 H₂給藥不會(huì)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用或改善腦出血后大鼠的功能結(jié)果 [ 109 ]。對(duì)于脊髓損傷，H₂治療改善了大鼠的運(yùn)動(dòng)行為恢復(fù) [ 110 ] 和實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的自身免疫性腦脊髓炎小鼠的神經(jīng)功能恢復(fù) [ 111 ]。

氫對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的影響

有證據(jù)表明，H₂治療可防止心肌損傷和動(dòng)脈粥樣硬化和其他血管疾病的發(fā)展。H₂吸入限制了心肌梗死的程度，而不會(huì)改變大鼠心肌 I/R 損傷模型中的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù) [ 94 ]，這與其他報(bào)告一致，即 HS 注射提供了對(duì) I/R 損傷的心臟保護(hù)作用 [ 112 – 115 ]。心臟移植后的心肌冷 I/R 損傷是原發(fā)性移植物功能障礙和慢性排斥反應(yīng)的主要決定因素 [ 116 ]，并可促進(jìn)移植物冠狀動(dòng)脈疾病的后續(xù)發(fā)展 [ 117 ]。研究人員發(fā)現(xiàn) H₂吸入可改善大鼠心臟冷 I/R 損傷 [ 118 ]，每天飲用 HW 可保護(hù)心臟和主動(dòng)脈同種異體移植受者免受炎癥相關(guān)惡化 [ 119 ]。野田等人。最近建立了一種使用 HW 浴保存心臟移植物的新方法 [ 71 ]。在冷藏期間遞送至切除的心臟移植物的可溶性 H₂改善了來(lái)自同系老年供體的移植物和經(jīng)受延長(zhǎng)冷藏的同種異體移植物的冷 I/R 損傷 [ 71 ]。
除了治療心肌 I/R 損傷外，HS 治療還可預(yù)防自發(fā)性高血壓大鼠的左心室肥大 [ 120 ]、異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心肌梗死 [ 113 ] 和多柔比星誘導(dǎo)的大鼠心肌損傷 [ 121 ]，并改善生存率和神經(jīng)功能大鼠心臟驟停/復(fù)蘇后的結(jié)果 [ 122 ]。飲用 HW 可減輕小鼠因輻射引起的心肌損傷 [ 123 ]。H₂吸入還改善了心臟驟停后綜合征大鼠模型的存活率和功能結(jié)果 [ 124 ]。2008 年，Ohsawa等人。發(fā)現(xiàn)口服 HW 可防止類脂蛋白 E 基因敲除小鼠模型中動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展 [ 125 ]。HS 給藥已被證明可通過(guò)抑制 ROS 和 TNF-α/NF-κB 通路 [ 126 ] 來(lái)預(yù)防頸動(dòng)脈球囊損傷后的新內(nèi)膜形成，以及通過(guò)限制大鼠血管炎癥和氧化應(yīng)激來(lái)防止 SAH 后發(fā)生腦血管痙攣 [ 127 ] .

氫對(duì)消化系統(tǒng)疾病的影響

2001 年，Gharib等人。發(fā)現(xiàn)呼吸高壓 H₂可以防止寄生蟲(chóng)引起的肝損傷 [ 11 ]。隨后的研究表明，在伴刀豆球蛋白 A 引起的小鼠肝炎 [ 31 ] 和患者中的慢性乙型肝炎 [ 128 ] 中，HW 的治療效果。肝纖維化是慢性肝病的普遍后果，持續(xù)的肝細(xì)胞損傷會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)。H₂介導(dǎo)的小鼠肝纖維化抑制可能主要由·OH 清除介導(dǎo)，它可以保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷[ 58 ]。在肝硬化大鼠模型中，HS 聯(lián)合 N-乙酰半胱氨酸可減輕氧化應(yīng)激和血管生成 [40 ]。據(jù)報(bào)道， H₂吸入還可防止肝 I/R 損傷 [ 129 ]。劉，等人。證明腹膜內(nèi)注射 HS 可能是一種廣泛適用的方法來(lái)減輕大鼠模型中的肝 I/R 損傷 [ 130 ]。此外，許多研究已經(jīng)證明 H₂在其他肝病中的保護(hù)作用，例如肝腫瘤患者的輻射引起的損傷 [ 131 ]、對(duì)乙酰氨基酚引起的肝毒性 [ 132 ]、阻塞性黃疸引起的肝損傷 [ 45、133 ] 、非酒精性脂肪性肝炎和肝癌 [ 134]、大肝切除術(shù)后肝功能衰竭 [ 135 ]、部分肝切除術(shù)后肝再生 [ 39 ] 以及小鼠模型中急性壞死性胰腺炎的急性肝損傷 [ 136 ]。最近的工作證實(shí)，HS 通過(guò)減輕氧化應(yīng)激和激活大鼠肝細(xì)胞中的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 α (PPARα) 和 PPARγ 表達(dá)來(lái)改善非酒精性脂肪肝 [ 137 ]。
腸 I/R 損傷發(fā)生在各種臨床環(huán)境中，例如腹主動(dòng)脈瘤的手術(shù)治療、小腸移植和腸系膜動(dòng)脈閉塞。腸道 I/R 損傷引起的炎癥和氧化應(yīng)激是手術(shù)治療的主要原因 [ 138 , 139 ]。注射 HS/富氫溶液可減少 I/R 損傷大鼠模型中的炎癥和氧化應(yīng)激，并保護(hù)腸道收縮功能障礙和損傷 [ 140 – 142 ]。小腸移植期間保存不良和 I/R 損傷仍然是受者發(fā)病率和死亡率的主要原因。布赫霍爾茲等人。2008 年證明 H 2在大鼠小腸移植模型中，治療改善了移植引起的腸道損傷，包括黏膜糜爛和黏膜屏障破壞 [ 27 ]。三年后，同一組證明預(yù)載 H₂的腸移植物在嚙齒動(dòng)物腸移植物中表現(xiàn)出優(yōu)異的形態(tài)和功能，最終促進(jìn)了受體存活 [ 70 ]。HS 治療還減輕了小鼠模型中的結(jié)腸黏膜損傷 [ 143 ] 和術(shù)后腸梗阻。
H 2給藥也已顯示可有效治療應(yīng)激相關(guān)的胃粘膜損傷 和阿司匹林誘導(dǎo)的胃損傷 。薛，等人。發(fā)現(xiàn)飲用富氫電解水可抑制大鼠模型中阿司匹林誘導(dǎo)的胃損傷的劑量反應(yīng)效應(yīng)。HS 注射還降低了大鼠胰腺移植后急性胰腺炎  和 I/R 損傷的嚴(yán)重程度 。

氫對(duì)代謝綜合征的影響

代謝綜合征是指以肥胖、血脂異常、高血壓和胰島素抵抗為特征的常見(jiàn)疾病 。氧化應(yīng)激與代謝綜合征有關(guān)，許多研究表明 H 2在代謝紊亂中的保護(hù)作用 。在一些特定的代謝綜合征大鼠模型中，果聚糖產(chǎn)生的結(jié)腸 H 2似乎可以減輕炎癥誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激 。HW 還可以預(yù)防腎小球硬化并改善肌酐清除率。此外，在喂食高脂肪飲食的倉(cāng)鼠中，HS 給藥降低了血漿低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 水平并改善了高密度脂蛋白 (HDL) 功能 。對(duì)于有潛在代謝綜合征的患者，HW 消耗下調(diào)氧化應(yīng)激指標(biāo)并提高超氧化物歧化酶 (SOD) 水平，從而增加對(duì) O₂–·的內(nèi)源性抗氧化防御。HW 消耗還降低了患者血清 LDL-C 水平并改善了 HDL 功能 。
H₂處理顯示出對(duì)能量代謝的積極影響。神村等人。發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期攝入 HW 通過(guò)刺激能量代謝降低體脂和體重，以及血漿葡萄糖、胰島素和甘油三酯水平 。這項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)，H₂治療增加了肝激素、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 21 的表達(dá)，從而增加了脂肪酸和葡萄糖的消耗 。
H₂治療還通過(guò)減少氧化應(yīng)激和改善葡萄糖代謝來(lái)減輕 2 型糖尿病的發(fā)展 ?；谟^察到阿卡波糖誘導(dǎo)內(nèi)源性 H₂產(chǎn)生，Suzuki等人。發(fā)現(xiàn)阿卡波糖治療增加了呼出的 H₂濃度，降低了葡萄糖耐量受損或 2 型糖尿病患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這些益處至少部分歸因于阿卡波糖通過(guò)增加胃腸道中的H₂產(chǎn)生來(lái)中和氧化應(yīng)激的能力 。阿米塔尼等人。證明 H₂可以發(fā)揮類似于胰島素的代謝作用，也可能是治療 1 型糖尿病的一種新的替代胰島素的治療方法 。

氫氣對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的影響

H₂治療有利于治療多種呼吸系統(tǒng)疾病。HS 注射通過(guò)抗氧化、抗炎和抗凋亡機(jī)制對(duì)大鼠  和兔 模型的急性肺 I/R 損傷具有保護(hù)作用。H₂吸入還可以改善肺移植引起的 I/R 損傷 。Meng 及其同事最近證明，在大鼠肺移植模型中，用 CO 或 H₂進(jìn)行充氣可以防止 I/R 損傷，并且通過(guò) CO 和 H₂聯(lián)合治療可以增強(qiáng)這種效果。H₂可能通過(guò)二氧化碳調(diào)節(jié)發(fā)揮保護(hù)作用，這可以解釋為什么聯(lián)合治療表現(xiàn)出更大的保護(hù)作用。然而，這項(xiàng)研究并未測(cè)量受者血液中的 CO 和 H₂ 濃度，必須進(jìn)一步探索最佳 CO 和 H₂濃度。
最近的研究集中在 H₂對(duì)膿毒癥相關(guān)肺損傷的保護(hù)作用。HS 治療抑制了敗血癥引起的大鼠急性肺損傷，這可能是由于 HS 的抗氧化和抗炎活性。H₂吸入還通過(guò)降低膿毒癥小鼠的炎性細(xì)胞因子 HMGB1 水平來(lái)防止膿毒癥相關(guān)的肺損傷，這部分是通過(guò)激活血氧合酶 1 (HO-1) 及其上游調(diào)節(jié)劑 Nrf2  介導(dǎo)的。2016 年，陶等人。證明 HS 管理保留了水通道蛋白 1 (AQP1) 和 AQP5 的水平，它們消除了血管外肺水，通過(guò)抑制 p38 絲裂原活化蛋白激酶和 JNK 活化來(lái)減輕膿毒癥相關(guān)的肺損傷 。這些觀察結(jié)果為膿毒癥相關(guān)肺損傷提供了潛在的新治療靶點(diǎn)。
研究還表明，H₂可改善由許多其他因素引起的肺損傷，例如高氧 、脂多糖 、吸入煙霧 、百草枯 、野百合堿 和廣泛的燒傷 。2013 年的一項(xiàng)研究表明，HS 預(yù)處理可改善吸煙引起的大鼠氣道粘液產(chǎn)生和氣道上皮損傷。肖，等人。發(fā)現(xiàn) HS 通過(guò) NF-κB 失活減少哮喘小鼠的氣道炎癥和重塑 。

氫對(duì)泌尿系統(tǒng)疾病的影響

腎 I/R 損傷是急性腎損傷的一個(gè)重要原因，在各種臨床情況下是不可避免的，例如腎移植、部分腎切除術(shù)和腎上主動(dòng)脈瘤的治療。盡管可能與 ROS、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡有關(guān) ，但造成腎損傷的機(jī)制在很大程度上仍然未知。最近的研究結(jié)果表明，H₂可以防止腎 I/R 損傷，主要是由于 H₂的抗炎和抗凋亡作用以及細(xì)胞毒性 ROS 的選擇性降低 。
Abe 及其同事將 I/R 誘導(dǎo)的急性腎損傷與移植腎患者的同種異體移植物存活率降低聯(lián)系起來(lái) 。威斯康星大學(xué)富氫溶液 (HRUW) 中的同種異體移植物預(yù)保存可減輕腎移植引起的腎冷 I/R 損傷，并抑制細(xì)胞毒性 ROS 的產(chǎn)生、腎小管損傷和間質(zhì)纖維化，從而獲得優(yōu)異的長(zhǎng)期腎移植結(jié)果。預(yù)保存對(duì)干擾素-γ、IL-6和TNF-α的表達(dá)沒(méi)有影響。2010 年的一項(xiàng)研究表明，在腎臟同種異體移植環(huán)境中，口服 HW 可減少這些炎癥標(biāo)志物的局部產(chǎn)生。我們將這些發(fā)現(xiàn)的差異歸因于不同的 H₂交付系統(tǒng)和持續(xù)時(shí)間，我們建議長(zhǎng)期口服 HW 似乎比 HRUW 中的瞬時(shí)預(yù)保存具有更好的治療效果。最近的研究表明，HS 部分通過(guò)減少細(xì)胞凋亡來(lái)保護(hù)肝移植后的急性腎損傷，這可能參與調(diào)節(jié) p53 介導(dǎo)的自噬。
已經(jīng)建立了多種動(dòng)物模型來(lái)研究H₂對(duì)腎損傷的治療作用。中島神村等。2009 年報(bào)道稱，H₂吸入和口服 HW 均能減輕順鉑引起的腎毒性，而不會(huì)影響抗腫瘤活性 。最近的證據(jù)表明，H₂可減輕由許多因素引起的腎損傷，例如次氮基三乙酸鐵引起的腎毒性 、葡萄糖和 α, β-二羰基化合物引起的氧化應(yīng)激 、單側(cè)輸尿管梗阻 、自發(fā)性高血壓，甘油 、感染性休克 、急性胰腺炎 和燒傷 。
目前，很少有團(tuán)體發(fā)表關(guān)于H₂對(duì)膀胱的影響的研究。松茂等人。發(fā)現(xiàn) HW 對(duì)間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征患者沒(méi)有明顯療效，盡管在某些情況下補(bǔ)充 HW 可有效緩解膀胱疼痛 。需要進(jìn)行適當(dāng)設(shè)計(jì)的大規(guī)模前瞻性臨床研究來(lái)證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。

氫對(duì)生殖系統(tǒng)疾病的影響

H₂也被應(yīng)用于生殖系統(tǒng)疾病，主要是睪丸損傷。睪丸在放療過(guò)程中對(duì)損傷高度敏感，放療可誘發(fā)無(wú)精子癥或不孕癥。2012 年，Chuai 及其同事在輻射誘導(dǎo)的小鼠模型中證明，HS 可減輕雄性生殖細(xì)胞損失并保護(hù)精子發(fā)生，且沒(méi)有不良副作用 。這代表了第一個(gè)體內(nèi)證據(jù)表明 H₂輻射保護(hù)通過(guò)在受照射組織中的·OH 中和。HS 還被證明在伽馬射線誘發(fā)的大鼠睪丸損傷模型中發(fā)揮輻射防護(hù)作用 。因此，H₂療法可以有效地保持暴露于輻射的男性的生育能力。此外，HS 可防止大鼠模型中 I/R 和脊髓半切引起的睪丸損傷 。長(zhǎng)期 HS 治療減輕了小鼠模型中尼古丁誘導(dǎo)的睪丸氧化應(yīng)激 ，并且在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中對(duì)勃起功能障礙具有保護(hù)作用 。
迄今為止，只有兩篇文章報(bào)道了H₂在女性生殖疾病中的治療作用。2011 年，楊等人。表明 HS 通過(guò)有效的抗氧化作用在先兆子癇大鼠模型中起保護(hù)作用 。HS 還通過(guò)抑制過(guò)度氧化應(yīng)激減輕雌性大鼠模型中化療引起的卵巢損傷，這可能調(diào)節(jié) Nrf2/抗氧化反應(yīng)元件信號(hào)通路。雖然這些研究為可能使用 H2作為放射/化學(xué)療法保護(hù)劑提供了一些定量基礎(chǔ)，但還需要進(jìn)一步研究以確定確切的作用機(jī)制。

氫對(duì)感覺(jué)系統(tǒng)和皮膚病的影響

視網(wǎng)膜 I/R 損傷存在于各種眼病中，包括青光眼和其他眼血管疾病。2010 年，Oharazawa等人。發(fā)現(xiàn)施用含 H₂的滴眼液可通過(guò)清除·OH 保護(hù)視網(wǎng)膜免受急性 I/R 損傷，這是一種高效的神經(jīng)保護(hù)和抗氧化策略 。在大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)腹腔注射 HS 和吸入高劑量 H₂均通過(guò)抗氧化、抗炎和抗凋亡途徑對(duì)視網(wǎng)膜 I/R 損傷提供神經(jīng)保護(hù)作用。出乎意料的是，在缺氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變小鼠模型中，HS 治療并沒(méi)有抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成。需要額外的實(shí)驗(yàn)來(lái)探索這些影響背后的病理和生化機(jī)制。
H₂減輕由其他因素引起的視網(wǎng)膜疾病，例如谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性毒性損傷 、光致?lián)p傷 、視神經(jīng)擠壓  和 N-甲基-N-亞硝基脲 (MNU) 誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜炎嚙齒動(dòng)物模型中的色素變性。H₂也可能是一種新的強(qiáng)效治療堿燒引起的角膜損傷，并已顯示出對(duì)耳部疾病的保護(hù)作用。H₂通過(guò)清除小鼠和豚鼠模型內(nèi)耳中形成的有害 ROS，促進(jìn)毛細(xì)胞功能的恢復(fù)并減輕噪聲引起的暫時(shí)性聽(tīng)力損失 。最近的另一項(xiàng)研究表明，HS 通過(guò)減少氧化應(yīng)激來(lái)減弱豚鼠過(guò)敏性鼻炎模型中的嗜酸性粒細(xì)胞活化 。
皮膚是身體的生物防御屏障，輻射能量直接或自由基間接引起的皮膚損傷導(dǎo)致近 95% 接受放射治療的患者出現(xiàn)放射性皮炎。在小鼠模型中， H₂給藥可防止 γ 或 X 射線輻射引起的皮炎和紫外線 (UV) 引起的皮膚損傷 。2013 年，Shin等人。還觀察到，應(yīng)用被水分子 (H(H2 O)m)包圍的原子氫可以防止紫外線引起的人體皮膚損傷 。H₂給藥在急性紅斑性皮膚病中也顯示出潛在的治療效果、大鼠皮瓣 I/R 損傷和銀屑病皮膚病變 。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，自噬在大鼠 HS 減輕的帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (PHN) 中起重要作用。因此，HS 可通過(guò)激活自噬減輕 PHN 大鼠的痛覺(jué)過(guò)敏并抑制細(xì)胞因子 TNF-α、IL-1β、IL-6 的釋放 。

氫對(duì)組織功能障礙的影響

2011 年，Hanaoka等人。證明 H₂通過(guò)選擇性還原 ONOO-保護(hù)培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞免受氧化應(yīng)激，這表明 H₂可用于預(yù)防或治療關(guān)節(jié)疾病。H₂降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的疾病活動(dòng)度 ，減輕微重力引起的骨質(zhì)流失，通過(guò)降低牙齦氧化應(yīng)激來(lái)抑制牙周炎進(jìn)展，并預(yù)防類固醇誘導(dǎo)的兔骨壞死 。
H₂還可以在血液系統(tǒng)疾病中發(fā)揮治療作用。異基因造血干細(xì)胞移植是許多惡性和非惡性血液病的潛在治愈性療法。然而，急性移植物抗宿主?。╝GVHD）是造血干細(xì)胞移植的致命并發(fā)癥，限制了其應(yīng)用。在主要組織相容性復(fù)合體不相容的小鼠骨髓移植模型中，HS 給藥可防止致死性 aGVHD，并在致死性輻射誘導(dǎo)的小鼠模型中提高存活率 。膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)病房中最常見(jiàn)的死亡原因。H₂聯(lián)合治療高氧或 HS 治療通過(guò)抗氧化和抗炎機(jī)制提供增強(qiáng)的治療效果，并且可能是治療敗血癥的臨床可行方法。其他研究表明，H₂給藥加速了再生障礙性貧血小鼠的恢復(fù) ，增加了體力活動(dòng)男性的血液堿度 ，抑制了健康人和大鼠的膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板聚集 ，并提高了血清抗純種馬的氧化功能 。
此外，飲用硬水可改善人類的線粒體和炎癥性肌病，改善小鼠的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 ，減少甘油誘導(dǎo)的大鼠橫紋肌溶解癥，并減輕運(yùn)動(dòng)員因急性運(yùn)動(dòng)引起的肌肉疲勞 。2013 年，陳等人。表明 HS 通過(guò)抑制 ROS 產(chǎn)生和滅活 Ras-ERK1/2-MEK1/2 和 Akt 信號(hào)傳導(dǎo)減弱胎牛血清誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖和新內(nèi)膜增生。因此，HS 可以預(yù)防人類再狹窄。HS 給藥也被證明可以改善大鼠的骨骼肌   和心肌 I/R 損傷。

氫對(duì)癌癥的影響

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，人類腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生比非轉(zhuǎn)化細(xì)胞系更多的 ROS，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、DNA 合成、血管生成、侵襲和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移 。鑒于 H₂清除自由基的強(qiáng)大能力，越來(lái)越多地研究 H₂給藥作為人類和其他動(dòng)物的抗癌療法的一部分。多爾等人。1975 年指出，高壓 H₂治療導(dǎo)致患有鱗狀細(xì)胞癌的無(wú)毛白化小鼠皮膚腫瘤消退 。最近，據(jù)報(bào)道，與正常細(xì)胞相比，添加鉑納米膠體的 HW 發(fā)揮更快的抗氧化活性并優(yōu)先抑制人舌癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。電離輻射可導(dǎo)致致癌，2011 年，Zhao 及其同事首次報(bào)道了 HS 注射可以保護(hù) BALB/c 小鼠免受輻射誘導(dǎo)的胸腺淋巴瘤 。其他研究表明，飲用 HW 通過(guò)減少肝臟氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡來(lái)預(yù)防小鼠非酒精性脂肪性肝炎的進(jìn)展和伴隨的肝癌發(fā)生 ，并防止大鼠中的次氮基三乙酸鐵誘導(dǎo)的腎毒性和早期腫瘤促進(jìn)事件。
H₂還可以減輕癌癥放療或抗腫瘤藥物引起的不良反應(yīng)?？档热?。建議每天食用 HW 可以減輕放射治療引起的氧化應(yīng)激，提高輻射暴露后的生活質(zhì)量，而不會(huì)影響肝腫瘤患者的抗腫瘤作用 。同樣，H 2給藥可防止順鉑誘導(dǎo)的腎毒性  和多柔比星誘導(dǎo)的心臟和肝損傷 。這些發(fā)現(xiàn)表明，H₂具有作為抗癌治療劑的潛力，并可用于減少患者的放射/化學(xué)治療副作用。

當(dāng)前臨床醫(yī)療保健中的氫

H₂難溶于水，這最初限制了它的治療應(yīng)用。2009年，日本解決了這一技術(shù)難題，生產(chǎn)了HW。2012 年，僅日本在線硬件銷售額就達(dá)到了 200 億日元。同年，來(lái)自美國(guó)、德國(guó)等12個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家的研究人員開(kāi)始開(kāi)發(fā)H₂作為保健品，全球HW市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到220億美元。H₂行業(yè)繼續(xù)增長(zhǎng)，現(xiàn)在包括 H₂以富氫周邊產(chǎn)品為主，如氫健康膠囊、氫化妝品、富氫沐浴劑、氫呼吸機(jī)設(shè)備等。第一個(gè)中國(guó)國(guó)有 HW 品牌“Hydrovita”于 2013 年在北京成立。中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局隨后在 2015 年將 H₂吸入定義為醫(yī)療行為。中國(guó) H₂市場(chǎng)可能非常大，因?yàn)橛羞@個(gè)國(guó)家有近3億慢性病患者。因此，H₂產(chǎn)品作為安全、簡(jiǎn)單、方便的保健產(chǎn)品具有廣闊的應(yīng)用前景。
 

未來(lái)方向：待解決的問(wèn)題

盡管H ₂在各種疾病中具有良好的預(yù)防和治療應(yīng)用前景，但仍有許多問(wèn)題沒(méi)有得到解決。人們認(rèn)為每天大約有 40 克碳水化合物進(jìn)入正常人體結(jié)腸，因此大量（12,000 毫升/天）的 H₂應(yīng)該釋放到結(jié)腸腔中。腸道產(chǎn)生的H₂量遠(yuǎn)大于從水或氣體中吸收的H₂量，但目前只有外源性H₂的作用引起了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。然而，腸 H₂也被證明在疾病緩解方面具有有益作用。在小鼠模型中，氫化酶陽(yáng)性大腸桿菌菌株的恢復(fù)改善了刀豆球蛋白 A 誘發(fā)的肝炎，盡管在本研究中飲用 HW 比恢復(fù)氫化酶陽(yáng)性細(xì)菌更有效。一些外源性口服藥物或食物刺激腸道產(chǎn)生 H₂的事實(shí)支持在動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中開(kāi)發(fā)聯(lián)合療法。我們提出腸道H₂療法可以擴(kuò)大H₂在疾病治療中的作用。
迄今為止沒(méi)有觀察到H₂劑量反應(yīng)效應(yīng)。在帕金森病小鼠模型中，飲用硬水減少了多巴胺能神經(jīng)元的損失。值得注意的是，低至 0.08 ppm 的H₂濃度表現(xiàn)出與飽和 HW (1.5 ppmH₂ ) 幾乎相同的效果。消耗 HW 后，血液中的大部分 H₂在 30 分鐘內(nèi)檢測(cè)不到 ，可能是由于肺呼氣所致。因此，在很短的暴露期內(nèi)少量的 HW 是如何有效的仍然未知。然而，Kamimura 及其同事發(fā)現(xiàn) H₂可隨糖原在肝臟中蓄積，這可能部分解釋了這一現(xiàn)象。在另一個(gè)例子中，作為 2% 的氣體，一個(gè) 60 公斤的人在 24 小時(shí)內(nèi)暴露的 H₂量將是飲用飽和 HW 的 104 倍或更多倍。然而，HW 與 H₂ 一樣有效，有時(shí)甚至更有效。因此，在許多情況下，H₂的施用量似乎與效果的大小無(wú)關(guān)。
此外，外源性低劑量H₂的分子機(jī)制和主要分子靶點(diǎn)仍不清楚。盡管H₂調(diào)節(jié)各種基因的表達(dá)和蛋白質(zhì)激活狀態(tài)，但這種調(diào)節(jié)是否是H₂生理效應(yīng)的原因或結(jié)果仍有待確定。另一個(gè)重要問(wèn)題是 H₂如何利用和影響抗氧化、抗炎、抗凋亡和其他生化途徑之間的串?dāng)_ 。與許多動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)相比，已進(jìn)行的檢驗(yàn) H₂應(yīng)用的臨床試驗(yàn)要少得多。然而，H₂的應(yīng)用前景廣闊預(yù)計(jì)許多人類疾病都會(huì)出現(xiàn)治療方法，而針對(duì)患者的個(gè)性化治療是治療目標(biāo)。因此，有必要進(jìn)行適當(dāng)設(shè)計(jì)的大規(guī)模前瞻性臨床研究來(lái)優(yōu)化 H₂劑量、時(shí)間和遞送方法。
 

結(jié)論

H₂給藥是治療多種疾病的有希望的治療選擇。本文回顧了當(dāng)前關(guān)于H₂的醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，包括其獨(dú)特的性質(zhì)、可能的作用機(jī)制、遞送方法、在動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用以及未來(lái)在該領(lǐng)域的應(yīng)用。盡管重要問(wèn)題仍未得到解答，但基于 H₂的療法顯示出作為預(yù)防和治療目前全球主要健康負(fù)擔(dān)的人類疾病的新穎和創(chuàng)新工具的巨大希望。對(duì) H₂藥代動(dòng)力學(xué)和生物學(xué)作用機(jī)制的更好理解無(wú)疑將推動(dòng)這一重要分子在臨床應(yīng)用中的發(fā)展。