3) 癌癥治療本身。
免疫衰老的特征是免疫系統(tǒng)在自然衰老過(guò)程中逐漸退化。長(zhǎng)期的荷瘤狀態(tài)也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的衰竭和衰老，包括T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、NKT細(xì)胞和γδ（γδ）T細(xì)胞。2 , 3腫瘤因素與過(guò)度的腫瘤負(fù)荷和嚴(yán)重抑制的免疫功能有關(guān)，包括增加的 CD4 + CD25 +調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞。目前，多種常規(guī)治療已被證明可以加速殘留腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，包括手術(shù)、放療、化療、甚至全身麻醉。
在所有癌癥中，肺癌在全世界的發(fā)病率最高，其中非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 約占病例的 85%。由于肺癌缺乏早期癥狀，許多患者在確診時(shí)已處于晚期，存活時(shí)間通常為 1 年。研究表明，近 27% 接受手術(shù)和化療的患者死于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，無(wú)論是在標(biāo)準(zhǔn)療法之前還是之后，免疫重建都是延長(zhǎng)晚期癌癥患者生存期的必要方法。目前的免疫重建策略主要包括過(guò)繼性免疫細(xì)胞補(bǔ)充、特異性或非特異性免疫激活劑、癌癥疫苗和運(yùn)動(dòng)。作為一種抗氧化氣體，氫氣可以擴(kuò)散到淋巴細(xì)胞的線粒體中，并選擇性地中和氧自由基。此外，氫氣吸入已被證實(shí)可降低晚期結(jié)直腸癌患者細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞表面PD-1 的表達(dá)（細(xì)胞衰竭的標(biāo)志），從而延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。在這項(xiàng)研究中，對(duì)晚期 NSCLC 患者的免疫衰老進(jìn)行了測(cè)試，并在患者等待治療期間使用氫氣吸入來(lái)逆轉(zhuǎn)免疫衰老。
2019年7月至2019年9月，20名在復(fù)大腫瘤醫(yī)院住院并需要等待2周治療的晚期NSCLC患者參加了這項(xiàng)自我對(duì)照研究。根據(jù)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov，ID：NCT03818347；注冊(cè)日期：2019年1月24日），納入標(biāo)準(zhǔn)包括：影像學(xué)和病理學(xué)診斷為III期或IV期NSCLC 18；腫瘤編號(hào) 1-6；最大腫瘤長(zhǎng)度 < 2 cm；卡諾夫斯基表現(xiàn)狀態(tài)（KPS）評(píng)分≥70 19；預(yù)期生存時(shí)間 > 6 個(gè)月；血小板計(jì)數(shù)≥80×10 9 /L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3×10 9 /L；中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) ≥ 2 × 10 9/L; 和血紅蛋白≥80 g/L。排除標(biāo)準(zhǔn)包括有心臟起搏器、腦轉(zhuǎn)移、3級(jí)高血壓或糖尿病并發(fā)癥、嚴(yán)重心肺功能障礙的患者。沒(méi)有患者在氫氣吸入期間接受任何標(biāo)準(zhǔn)治療。
NSCLC患者KPS評(píng)分和肺部癥狀的變化
所有患者均接受了 2 周的氫氣吸入，沒(méi)有出現(xiàn)與治療相關(guān)的不適或副作用。氫療前后 2 周的呼吸功能、KPS 評(píng)分和肺部癥狀的結(jié)果見(jiàn)于表 2. 在氫氣治療結(jié)束時(shí)，出現(xiàn)不同肺部癥狀的人數(shù)減少，中度咳嗽和輕度呼吸困難的人數(shù)減少。
接受氫治療的NSCLC患者T細(xì)胞亞群的變化
這部分測(cè)試由三個(gè)部分組成：CD4 + T 細(xì)胞、CD8 + T 細(xì)胞和分泌細(xì)胞因子的輔助 T (Th) 細(xì)胞。在開(kāi)始?xì)浏煼ㄖ?，確定了六個(gè)主要的免疫衰老指標(biāo)。在這些指標(biāo)中，異常低的指標(biāo)包括功能性輔助性和細(xì)胞毒性T細(xì)胞、Th1和濾泡性Th細(xì)胞的百分比；異常升高的指標(biāo)與衰竭和衰老的細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的百分比有關(guān)（圖1）。CD4 +亞群，功能性Th細(xì)胞在氫氣吸入1周后增加至正常范圍內(nèi)，2周后明顯增加（P < 0.05）。氫療 2 周后，耗盡的 Th 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞均逐漸減少（均P < 0.05）（圖 1A）。CD8 +亞群，吸氫2周后功能性細(xì)胞毒性T細(xì)胞增加至正常范圍內(nèi)（P <0.05）；治療 2 周后，衰竭和衰老的細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞均逐漸減少至正常范圍內(nèi)（均P < 0.05）。圖 1B）。對(duì)于分泌細(xì)胞因子的 Th 亞群，只有 Th1 細(xì)胞在氫吸入治療 2 周后逐漸增加接近正常范圍（P < 0.05；圖 1C）。吸入氫氣后 2 周內(nèi)沒(méi)有其他細(xì)胞發(fā)生顯著變化。
圖1
非小細(xì)胞肺癌患者吸入氫氣前后 T 細(xì)胞亞群的免疫測(cè)定。
注：(A) CD4 +子集的測(cè)試結(jié)果。(B) CD8 +子集的測(cè)試結(jié)果。(C) 細(xì)胞因子分泌 CD4 +亞群的測(cè)試結(jié)果。圖中平行的紅色長(zhǎng)線代表正常范圍，黑色短線代表各時(shí)間點(diǎn)的平均值，粉色單元格名稱代表氫氣處理前的異常指標(biāo)。通過(guò)重復(fù)測(cè)量方差分析和 Bonferroni 多重比較檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)。* P < 0.05。CXCR5：CXC趨化因子受體5型；Th：助手T；Tfh：卵泡助手 T。
接受氫治療的NSCLC患者NKT和NK細(xì)胞的變化
在氫療開(kāi)始前，總NKT細(xì)胞、活化NK細(xì)胞和殺傷NK細(xì)胞亞群的百分比均低于正常范圍（圖 2）。吸入氫氣一周后，活化的 NK 細(xì)胞亞群增加至正常范圍內(nèi)（圖 2C）。兩周后，總 NKT 和殺傷 NK 亞群均高于治療前的百分比（均P < 0.05；圖???圖2A2A和???DD), 活化的 NK 細(xì)胞明顯升高 ( P < 0.01;圖 2C）。吸入氫氣后 2 周內(nèi)，總 NK 細(xì)胞沒(méi)有顯著變化（圖 2B）。
圖 2
非小細(xì)胞肺癌患者吸入氫氣前后自然殺傷 (NK)T 和 NK 細(xì)胞的免疫測(cè)定。
注：（A） NKT 細(xì)胞數(shù)量的變化。(B-D) NK 子集的測(cè)試結(jié)果。圖中平行的紅色長(zhǎng)線代表正常范圍，黑色短線代表各時(shí)間點(diǎn)的平均值，粉色單元格名稱代表氫氣處理前的異常指標(biāo)。通過(guò)重復(fù)測(cè)量方差分析和 Bonferroni 多重比較檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)。* P < 0.05，** P < 0.01。
接受氫治療的NSCLC患者γδT細(xì)胞亞群的變化
T氫療開(kāi)始前，Vδ1細(xì)胞和殺傷Vδ1細(xì)胞百分比均高于正常范圍，Vδ2細(xì)胞百分比低于正常范圍（圖 3）。吸入氫氣1周后，γδT細(xì)胞中Vδ2細(xì)胞的百分比上升至正常范圍內(nèi)（圖 3C）。兩周后，γδ T 細(xì)胞和 Vδ2 細(xì)胞總數(shù)均高于治療前的百分比（均P < 0.05；圖???圖3A3A和???CC)，耗盡的Vδ2細(xì)胞低于處理前( P < 0.05；圖 3C); 耗盡的 Vδ1 細(xì)胞顯著減少 ( P < 0.001;圖 3B），殺傷Vδ2細(xì)胞顯著增加（P < 0.01；圖 3C）。吸入氫氣后 2 周內(nèi)沒(méi)有其他細(xì)胞發(fā)生顯著變化。
圖 3
非小細(xì)胞肺癌患者吸入氫氣前后 gamma delta (γδ) T 細(xì)胞亞群的免疫測(cè)定。
注：（A） γδ T 細(xì)胞數(shù)量的變化。(B) Vδ1 子集的測(cè)試結(jié)果。(C) Vδ2 子集的測(cè)試結(jié)果。圖中平行的紅色長(zhǎng)線代表正常范圍，黑色短線代表各時(shí)間點(diǎn)的平均值，粉色單元格名稱代表氫氣處理前的異常指標(biāo)。通過(guò)重復(fù)測(cè)量方差分析和 Bonferroni 多重比較檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)。* P < 0.05，** P < 0.01，*** P < 0.001。NK：自然殺手；PD-1：程序性細(xì)胞死亡蛋白 1。
這項(xiàng)研究報(bào)告的主要證據(jù)表明，兩周的氫氣吸入可以顯著逆轉(zhuǎn)適應(yīng)性和先天免疫系統(tǒng)的衰老。本文的局限性在于參與人數(shù)少，氫氣治療時(shí)間短，因此以下問(wèn)題尚不清楚：
1）長(zhǎng)時(shí)間吸入氫氣能否持續(xù)改善免疫功能；
2) 免疫改善的最佳水平；
3）停止吸氫后療效是否反彈；
4）治療前改善免疫功能是否會(huì)減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
這些問(wèn)題應(yīng)在未來(lái)的研究中進(jìn)一步研究
