鎂氫治療呼吸窘迫綜合征機制研究

文章來源：admin發(fā)布日期：2022-06-23 17:38瀏覽次數(shù)：

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氫氣生物學(xué)效應(yīng)研究熱火朝天，已經(jīng)有近1000篇原始論文發(fā)表，證明對200多種疾病和損傷具有潛在治療價值，也有100多篇臨床試驗結(jié)果發(fā)表，初步證明對人類疾病具有治療效果。但是作為一種氣體，氫氣具有溶解度低，擴散能力強的問題，這些特點導(dǎo)致氫氣難以大劑量維持性給藥，非常不利于氫氣發(fā)揮最佳效應(yīng)。氫化鎂是一種對人體安全的給氫氣工具，初步研究能產(chǎn)生理想的疾病治療效果。但這方面的研究仍然比較少見。海軍軍醫(yī)大學(xué)盧宏濤小組等最近開展的系列研究，對氫化鎂的臨床應(yīng)用提供了重要證據(jù)。本文是盧宏濤和同濟大學(xué)肺科醫(yī)院同行合作并最近發(fā)表在Oxidative Medicine and Cellular Longevity。

急性呼吸窘迫綜合征( ARDS)是一種有害的宿主反應(yīng)，由膿毒癥、嚴重創(chuàng)傷休克、胰腺炎或吸入有毒氣體等多種情況引起。ARDS仍是膿毒癥患者發(fā)病和死亡的主要原因(約40%)。ARDS的特點是肺泡內(nèi)皮和上皮屏障的破壞，進而導(dǎo)致肺泡和間質(zhì)水腫、氣體交換受損和低氧血癥。此外，炎癥和氧化應(yīng)激的增強是ARDS的病理標(biāo)志。由于肺組織中存在多種細胞類型，包括內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和巨噬細胞，ARDS的發(fā)病機制尚不清楚。目前尚無有效的藥物治療提高ARDS患者的生存率。此外，急性呼吸窘迫綜合征幸存者往往遭受不可逆轉(zhuǎn)的身體損傷，嚴重影響其生活質(zhì)量。雖然已經(jīng)嘗試過許多藥物治療，如糖皮質(zhì)激素、表面活性劑、蛋白酶抑制劑、抗炎、抗血栓和纖溶治療，但沒有一種被證明是完全有效的。因此，有必要明確ARDS的分子機制，尋求更有效的治療方法。（重型新冠狀肺炎的治療就是典型的膿毒癥和呼吸窘迫綜合征存在的問題，大家有目共睹）

氫氣(H2)是一種新型的抗氧化劑，2007年Ohsawa等人首次報道，它可以通過抑制羥基自由基(•OH)和過氧亞硝酸鹽(ONOO-)來緩解氧化應(yīng)激。據(jù)報道，氫具有抗氧化、抗炎癥和抗凋亡作用，并被證明是一種治療不同疾病的新方法，如腦、心肌、肝、腎和腸道疾病。特別是吸入氫能減輕大鼠肺毒性損傷，對小鼠慢性阻塞性肺疾病(COPD)有保護作用。據(jù)報道，氫可以減少小鼠體內(nèi)的細胞因子風(fēng)暴和氧化應(yīng)激反應(yīng)。

上述研究中所有的動物模型主要通過富氫水、富氫生理鹽水(NS)和H2三種方式對氫進行處理。由于組織中的氫濃度依賴于給藥途徑，富氫水中H2的數(shù)量有限。在本研究中，我們使用氫氧化鎂治療ARDS，這是一種很有前途的氫源，具有很高的儲氫能力(7.6% wt%)。氫化鎂在室溫下進行水解反應(yīng)，可以產(chǎn)生所需量的H2: MgH2+2H2O→Mg(OH)2 +2H2。氫化鎂的副產(chǎn)物無毒，有可能在臨床實踐中進行生物應(yīng)用。

本研究旨在探討氫化鎂在ARDS中氧化應(yīng)激介導(dǎo)的炎癥和凋亡病理生理中的作用，為氫化鎂作為新型治療靶點治療ARDS提供循證線索。通過探討氫氧化鎂對兩種ARDS模型的保護作用及其在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的A549細胞ARDS模型中的作用機制。

結(jié)果表明，LPS能誘導(dǎo)肺泡上皮細胞(AEC)的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、凋亡和屏障破壞。氫化鎂可通過下調(diào)炎癥因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)的表達發(fā)揮抗炎作用。此外，氫化鎂通過消除細胞內(nèi)ROS降低氧化應(yīng)激，通過調(diào)節(jié)細胞色素c、Bax和Bcl-2的表達抑制細胞凋亡，通過上調(diào)ZO-1和occludin的表達抑制屏障破壞。作用機制方面，氫化鎂處理后，p-AKT、p-mTOR、p-P65、NLRP3和活性caspase-1的表達降低，表明AKT/mTOR和NF-κB/NLRP3/IL-1β通路參與了氫化鎂的保護作用。此外，體內(nèi)研究還表明，氫化鎂處理的小鼠生存率更高，病理損傷更弱。上述結(jié)果表明，氫化鎂可能通過調(diào)控AKT/mTOR和NF-κB/NLRP3/IL-1β通路，抑制lps誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷、細胞凋亡和屏障破壞，從而發(fā)揮對ARDS的保護作用，可能為ARDS的防治提供一種潛在的策略。