氫氣治療慢性鼻炎

文章來源：孫學(xué)軍發(fā)布日期：2023-08-01 17:26瀏覽次數(shù)：

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氫氣對200多種疾病和損傷具有治療和潛在治療作用，這都是10多年來數(shù)千科研人員辛勤工作的積累，在鼻炎效應(yīng)研究領(lǐng)域，上海同濟(jì)大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院余少卿主任團(tuán)隊開展了從基礎(chǔ)到臨床的系列研究，最近該團(tuán)隊對過去數(shù)年這方面的研究進(jìn)行綜述，為大家學(xué)習(xí)和了解氫氣治療鼻炎的研究提供了很好的材料。

摘要：慢性鼻粘膜炎性疾病是一種常見的鼻腔疾病，受炎性細(xì)胞和多種細(xì)胞因子的累及。其主要病理特征是炎癥反應(yīng)，分泌增加，粘膜腫脹和鼻腔或鼻旁竇增厚。主要包括慢性鼻炎（分為過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎）、慢性鼻竇炎（分為伴鼻息肉型、無鼻息肉型）等。慢性鼻炎的主要癥狀是鼻癢、打噴嚏、流鼻涕和鼻塞。慢性鼻竇炎的主要癥狀是鼻塞、化膿性或粘稠的鼻涕、頭痛和嗅覺下降。它們是一種發(fā)病率高的疾病，嚴(yán)重影響人類的生活質(zhì)量。盡管對這類疾病的病因和治療方法進(jìn)行了廣泛的研究，但仍有許多方面尚不清楚。目前，氧化應(yīng)激被認(rèn)為是鼻粘膜慢性炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。因此，抗氧化應(yīng)激是治療慢性鼻黏膜炎癥性疾病的一個研究方向。氫氣作為一種醫(yī)學(xué)治療氣體，因其抗氧化、抗炎和抗損傷特性而被廣泛研究，并已用于治療各種疾病。雖然關(guān)于使用氫氣治療鼻腔炎癥的研究相對較少，但也發(fā)現(xiàn)了其積極作用。本文系統(tǒng)總結(jié)了利用氫氣改善慢性鼻黏膜炎癥的相關(guān)研究，旨在明確思路，為今后進(jìn)一步研究指明方向。

以下為正文部分，更適合專業(yè)人員詳細(xì)閱讀學(xué)習(xí)。

一、介紹

鼻黏膜慢性炎癥性疾病的特征是炎癥細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）與多種細(xì)胞因子共同受累，以鼻黏膜炎癥反應(yīng)、粘液分泌高、組織重塑為主要病理特征，包括慢性鼻炎（CR）、慢性鼻竇炎（CRS）。慢性鼻炎（CR）影響全球約30%的人口1，2并已成為重要的慢性炎癥性呼吸道疾病，對患者的生活質(zhì)量和社會經(jīng)濟(jì)地位造成嚴(yán)重影響。CR是一種鼻黏膜慢性炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為鼻癢、打噴嚏、鼻前或后分泌物、鼻塞等癥狀。它每天至少持續(xù) 1 小時，每年持續(xù)超過 12 周。CR可根據(jù)是否存在特異性變應(yīng)原致敏分為過敏性鼻炎（AR）和非變應(yīng)性鼻炎（NAR）。2，3據(jù)估計，全世界約有500億人患有AR，4而NAR影響了超過200億人的生活。5慢性鼻-鼻竇炎（CRS）是鼻竇粘膜的慢性炎癥，常見癥狀包括鼻塞，流鼻涕伴有粘稠或膿性分泌物，嗅覺下降以及持續(xù)超過12周的面部疼痛。6CRS的發(fā)病率為8%~15%，6嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。7，8然而，這些類型疾病的病因和發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，尚未完全了解。目前，氧化應(yīng)激被認(rèn)為是鼻粘膜慢性炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)，9–14許多學(xué)者正在探索針對氧化應(yīng)激的治療方法。15–18

自2007年以來，由日本科學(xué)家大澤領(lǐng)導(dǎo)的研究小組首次發(fā)現(xiàn)氫（H2）在治療腦缺血再灌注損傷方面具有良好的治療價值。19此后，H2作為一種具有治療作用的氣體分子受到了研究人員的關(guān)注。H2在各種疾病模型中已被證明具有顯著的治療效果，涉及近100種疾病，20一些研究已經(jīng)擴(kuò)展到臨床試驗。目前，已經(jīng)確定氫氣具有選擇性的抗氧化和抗炎特性。近年來，學(xué)者們對它是否能在慢性鼻黏膜炎癥的氧化應(yīng)激通路中發(fā)揮靶向治療作用進(jìn)行了研究。以下是與當(dāng)前領(lǐng)域相關(guān)的基礎(chǔ)研究和臨床研究的總結(jié)，以方便今后進(jìn)一步深入研究。

二、氧化應(yīng)激機(jī)制及氫氣治療機(jī)制

2.1鼻炎的氧化應(yīng)激機(jī)制

鼻粘膜上皮在呼吸道的氧氣交換中起重要作用。它不斷接觸空氣中的灰塵、過敏原和病原體等致病因素，招募炎癥細(xì)胞（嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）并釋放活性氧（ROS），直接或間接激活氧化應(yīng)激機(jī)制（圖 1）。氧化應(yīng)激是氧化和抗氧化防御之間的不平衡，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生過多。這可以激活炎癥小體和各種轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，損害鼻粘膜纖毛的完整性，改變粘附分子的表達(dá)，導(dǎo)致通透性變化和粘液產(chǎn)生增加，引起鼻腔炎癥癥狀，如充血和流鼻涕（圖1).目前，關(guān)于CR的氧化應(yīng)激機(jī)制，特別是AR的氧化應(yīng)激機(jī)制已經(jīng)有相當(dāng)多的研究，炎癥促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激反過來導(dǎo)致過敏性炎癥加重，兩者相互促進(jìn)。21，22

圖1鼻粘膜炎癥中的氧化應(yīng)激。

關(guān)于CRS的氧化應(yīng)激機(jī)制也有很多研究。文獻(xiàn)表明，CRS患者細(xì)胞保護(hù)酶的表達(dá)增加，表明氧化應(yīng)激在CRS的病理生理學(xué)中起作用。14，23還發(fā)現(xiàn)鼻息肉組織中的氧自由基含量較高，表明氧自由基損傷與鼻息肉的發(fā)病有關(guān)。24，25研究表明，鼻竇上皮細(xì)胞中Nrf2的破壞增強(qiáng)了小鼠模型中對鼻竇炎的易感性，13Nrf2是參與調(diào)節(jié)多種抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄因子，從而從遺傳水平證實(shí)了氧化應(yīng)激機(jī)制參與CRS的發(fā)病機(jī)制。

2.2氫的治療機(jī)制

近年來，氫療法治療疾病的研究非常廣泛，26–29而其治療效果最突出和最明確的機(jī)制是抗氧化作用。氫可以選擇性地中和劇毒的自由基，30–32如羥基自由基（-OH）和過氧亞硝酸鹽陰離子（ONOO-），而對具有生理活性的自由基沒有中和作用。氫氣還可以通過增加抗氧化酶的活性來發(fā)揮間接抗氧化作用，包括血紅素加氧酶1（HMOX1），33超氧化物歧化酶，34過氧化氫酶35和髓過氧化物酶。36研究發(fā)現(xiàn)，氫可以通過Nrf2信號通路調(diào)節(jié)抗氧化酶的活性和表達(dá)水平。37

炎癥是各種疾病中常見的病理過程。對身體造成損害的炎癥機(jī)制包括促進(jìn)免疫系統(tǒng)的過度激活和炎癥因子的釋放。近年來的多項研究發(fā)現(xiàn)，分子氫可以減少炎癥因子的產(chǎn)生28，38，39并增加抗炎因子的釋放，從而起到抗炎作用。氫氣還具有抗凋亡作用32，40，41并影響激素水平和活性。42，43

基于上述研究，我們發(fā)現(xiàn)慢性鼻黏膜炎癥的形成與氧化應(yīng)激機(jī)制密切相關(guān)。因此，針對氧化應(yīng)激機(jī)制的抗氧化應(yīng)激研究不僅可以緩解炎癥反應(yīng)，還可以防止慢性鼻黏膜炎癥的進(jìn)一步發(fā)展，有望成為治療或改善鼻粘膜慢性炎癥的有效途徑。氫的主要治療機(jī)制是抗氧化應(yīng)激，理論上可用于改善鼻粘膜的慢性炎癥。

氫氣改善鼻黏膜炎癥的基礎(chǔ)研究

近年來醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要成果之一是發(fā)現(xiàn)信號氣體是氧化/抗氧化失衡的重要調(diào)節(jié)因子，包括一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、硫化氫（H2S）和H2。其中，自2年國際知名期刊《自然醫(yī)學(xué)》報道H2007能有效清除氧自由基以來，H2的生理作用越來越受到關(guān)注。近年來，氫在改善鼻粘膜炎癥方面的基礎(chǔ)研究表明，氫可以改善鼻粘膜炎癥。

2.3氫氣減少發(fā)炎鼻粘膜中的氧化應(yīng)激

由于其分子尺寸小，H2很容易穿透生物膜，到達(dá)大多數(shù)抗氧化劑無法有效到達(dá)的目標(biāo)部位，如線粒體和細(xì)胞核。H2有效地清除了引起氧化損傷的主要物質(zhì)，如OH和ONOO-，這已被Ohsawa等人在細(xì)胞水平研究中證明。19

俞等44將豚鼠分為2組：豚鼠AR模型組和正常豚鼠組。每組進(jìn)一步分為2個亞組，一個亞組接受注射富氫生理鹽水，另一個亞組接受注射生理鹽水。測定并觀察血清IgE、血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)和嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）水平。使用血清丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）分析檢測氧化應(yīng)激。MDA是脂質(zhì)過氧化的生物標(biāo)志物，SOD可以消除ROS，減少脂質(zhì)過氧化，保護(hù)細(xì)胞免受有毒氧自由基的損害。它是防御來自身體或外部環(huán)境的超氧化物的重要酶。結(jié)果表明，富氫生理鹽水可降低豚鼠AR-HRS組ROS和MDA水平，提高SOD水平，降低打噴嚏和抓撓的頻率。同時發(fā)現(xiàn)AR-HRS組血液中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量和血清ECP水平均下降。該研究表明，氫氣可以通過增加SOD水平，中和ROS（MDA降低）來減少氧化應(yīng)激并緩解過敏癥狀。

因此，H2通過直接中和自由基和間接增加SOD水平來實(shí)現(xiàn)其抗氧化作用。

2.4 氫氣減少鼻粘膜的炎癥反應(yīng)

鼻粘膜中炎癥因子的長期存在，例如涉及許多炎癥介質(zhì)的免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致粘膜的慢性和持續(xù)損傷，導(dǎo)致鼻粘膜的慢性炎癥。這些炎癥介質(zhì)包括組胺、激肽和許多細(xì)胞因子，如 IL-1、IL-4、IL-6、IL-11 和 IL-13。IL-4和IL-13主要由活化的Th2細(xì)胞分泌，并正向調(diào)節(jié)免疫功能。45它們被廣泛認(rèn)為是AR發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵介質(zhì)，直接影響Th2細(xì)胞的成熟和遷移。IL-4 和 IL-13 共享相同的受體亞基，在 IgE 依賴性炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，作用于 B 細(xì)胞以誘導(dǎo) IgE 的產(chǎn)生。

趙等39對AR進(jìn)行了動物實(shí)驗。他們將18只豚鼠分為三組：生理鹽水對照組，AR致敏組和富氫生理鹽水（HRS）治療組。他們測量了血清中IgE和細(xì)胞因子（IL-4和IL-13）的水平，并使用實(shí)時逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和蛋白質(zhì)印跡來檢測鼻粘膜中IL-4和IL-13 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，HRS治療的AR豚鼠血清IgE、IL-4和IL-13水平顯著降低（p <0.05），鼻黏膜中IL-4和IL-13 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平也低于未接受HRS治療的AR組。這表明HRS可以通過抑制AR豚鼠模型中的MAPK信號通路來緩解炎癥，促進(jìn)鼻粘膜的生理功能恢復(fù)，從而減少IL-4、IL-13等炎癥因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。

CD4 + CD25 + 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs）是源自胸腺的 CD4+ T 細(xì)胞的一個子集，可分泌高水平的抗炎細(xì)胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β 和白細(xì)胞介素（IL）-10。CD4 + CD25 + Treg細(xì)胞在平衡Th1 / Th2細(xì)胞分化和參與過敏性炎癥中起重要作用。Treg功能缺陷或Treg細(xì)胞數(shù)量減少可引發(fā)AR的發(fā)展和進(jìn)展。徐等人的基礎(chǔ)研究46證明HRS可以通過增加AR豚鼠CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)IL-10、TGF-β和Foxp3的表達(dá)來抑制過敏性炎癥反應(yīng)。

研究還發(fā)現(xiàn)，通過吸入H2，AR小鼠模型可以減少炎癥細(xì)胞對粘膜的浸潤，降低血清中IL-5、IL-13和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的水平，表明H2可能對過敏性疾病的治療有價值。18

綜上所述，氫氣可以通過增加Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能，增加抗炎因子（TGF-β和IL-10）的釋放，或通過抑制Th4細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子（IL-13，IL-2等）來改善鼻粘膜炎癥（圖2）。

圖2 氫氣對鼻黏膜炎癥的機(jī)制.

2.5通過調(diào)節(jié)細(xì)胞信號通路改善鼻粘膜炎癥

氫氣是一種擴(kuò)散能力強(qiáng)的小分子氣體，可以直接進(jìn)入線粒體等與細(xì)胞功能相關(guān)的細(xì)胞器。近年來，越來越多的研究表明，氫氣參與細(xì)胞信號通路的調(diào)節(jié)，并通過激活某些信號通路發(fā)揮抗氧化和抗炎作用，如降低TNF-α和IL-6的水平，47–49并抑制與超敏反應(yīng)相關(guān)的磷酸化信號通路。氫氣還可以通過Nrf2作為信號因子來調(diào)節(jié)抗氧化酶的抗氧化活性。35，50Nrf2是體內(nèi)清除氧化自由基的重要因素，不僅抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展，而且調(diào)節(jié)SOD、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的表達(dá)。伊藤等49報道稱，飲用氫水可以調(diào)節(jié)高親和力IgE受體FcεRI的磷酸化和下游信號傳導(dǎo)，緩解即時型超敏反應(yīng)，說明氫氣也可能通過調(diào)節(jié)某些信號通路來發(fā)揮其作用。

如前所述，氫氣治療鼻粘膜慢性炎癥的基礎(chǔ)研究已被證明可以在氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)和信號通路方面改善鼻炎癥狀，如表1所示。這些研究仍處于早期階段，觀察期相對較短（7-14天），因此缺乏改善鼻粘膜組織重塑的證據(jù)。

表1氫改善鼻黏膜慢性炎癥的基礎(chǔ)研究

三、氫在改善鼻粘膜炎癥的臨床研究中的應(yīng)用

基于基礎(chǔ)研究，有學(xué)者提出使用富氫生理鹽水臨床治療慢性鼻黏膜炎癥性疾病。由于其無刺激性，安全性高，無明顯副作用，并且能夠通過鼻腔給藥直接作用于鼻粘膜，因此可以迅速發(fā)揮抗氧化和抗炎作用。因此，值得研究其在臨床實(shí)踐中的適用性。

CR 包括兩種主要類型的鼻炎：AR 和 NAR。治療主要包括鼻用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥和鼻充血減輕劑。3，51–54然而，由于藥物的副作用，近年來，許多患者傾向于使用無副作用的鼻鹽水沖洗。55但簡單的生理鹽水沖洗僅具有物理沖洗作用，不具有抗炎治療作用。

金等56對一小部分AR患者進(jìn)行了初步研究，發(fā)現(xiàn)富氫生理鹽水鼻腔沖洗可顯著改善AR患者的鼻粘膜生理功能?；诖耍M(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，將包括AR和NAR在內(nèi)的120例CR患者隨機(jī)分為富氫生理鹽水組和生理鹽水組兩組，進(jìn)行雙盲對照研究。治療后TNSS和鼻部ECP水平均顯著下降（P<0.05）。富氫生理鹽水組TNSS水平顯著低于生理鹽水組（P<0.05）。結(jié)合其他評價指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)用富氫生理鹽水沖洗鼻腔可改善CR的臨床癥狀。亞組分析發(fā)現(xiàn)AR患者的治療效果更顯著，因此認(rèn)為HRS可有效用于CR患者的臨床治療。56

還有關(guān)于其他 AR 治療方法的臨床研究，例如 2021 年的一項薈萃分析總結(jié)了 56 項關(guān)于 AR “光療”的臨床研究。57盡管這種療法對AR有積極作用，但仍存在樣本量小，缺乏對長期副作用的總結(jié)以及研究偏倚風(fēng)險高的缺點(diǎn)。還有關(guān)于CR治療的臨床研究，如冷凍療法，治療性超聲和肉毒桿菌毒素。58–60這些臨床研究也有局限性，需要進(jìn)一步完善和探索。因此，利用氫氣治療鼻粘膜慢性炎癥的臨床研究是新的探索和啟示。

CRS的主要類型是有或沒有鼻息肉。關(guān)于治療的臨床研究也在不斷進(jìn)行，如蓮花清文和特異性免疫療法。61–63其中，一些單克隆生物制品比較受歡迎（度普利尤單抗、奧馬珠單抗、美泊利珠單抗、貝拉珠單抗），64，65但它們?nèi)栽谶M(jìn)一步驗證和研究的過程中，而且價格昂貴，治療周期更長。因此，CRS的鼻內(nèi)鏡手術(shù)仍然不可或缺，是系統(tǒng)治療的開始。術(shù)后的治療和護(hù)理也是促進(jìn)炎癥改善和預(yù)防復(fù)發(fā)的重要保障。因此，我們建議在CRS手術(shù)后將氫鹽水應(yīng)用于洗鼻，已進(jìn)入臨床研究階段。我們希望通過臨床研究進(jìn)一步證實(shí)鹽水在改善和恢復(fù)鼻粘膜炎癥和損傷后鼻腔生理功能中的作用。

四、結(jié)論

氧化應(yīng)激是鼻粘膜慢性炎癥性疾病的主要原因，其中自由基和過氧化物等有害物質(zhì)會導(dǎo)致細(xì)胞膜氧化損傷和細(xì)胞死亡。然而，氫由于其強(qiáng)大的抗氧化特性和快速擴(kuò)散、抗炎、抗過敏的特點(diǎn)，可以防止這些有害物質(zhì)的產(chǎn)生和進(jìn)一步的損害，從而緩解慢性鼻炎的癥狀。在基礎(chǔ)研究方面，氫已被證明可以通過氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)和信號通路等方面改善慢性鼻炎的癥狀。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，用富氫生理鹽水沖洗鼻腔，可顯著改善CR鼻黏膜的生理功能。然而，基礎(chǔ)研究和臨床研究仍處于觀察水平，樣本量小，研究持續(xù)時間短，缺乏粘膜組織重塑水平改善的證據(jù)。因此，未來有必要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，增加鼻部慢性炎癥性疾病的種類，延長治療的觀察時間，豐富研究的評價標(biāo)準(zhǔn)（如病理切片、基因測序等），探索氫在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)、分布和藥代動力學(xué)，進(jìn)一步研究氫能否成為治療鼻部慢性炎癥性疾病的新方法。

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