有不少人會(huì)問(wèn)，氫氣和氫水和其他藥物共同使用會(huì)如何。一般根據(jù)氫氣相對(duì)惰性的化學(xué)特征，氫氣和其他藥物發(fā)生直接反應(yīng)的可能性比較低，但氫氣具有明顯生物效應(yīng)的事實(shí)也提醒我們，氫氣有可能會(huì)通過(guò)影響身體代謝間接影響藥物的代謝過(guò)程，這種影響包括加速藥物代謝或降低藥物代謝兩種可能。最新這一關(guān)于氫氣和肝臟解毒的關(guān)系研究，給這一問(wèn)題提供了一種可能解釋。
 

大多數(shù)在人體內(nèi)產(chǎn)生或體外來(lái)的毒素都是經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞解毒處理，使其毒性減弱或消失，然后排出體外，使毒素不會(huì)產(chǎn)生對(duì)人體不利的影響。代謝內(nèi)外來(lái)源的毒素主要有兩種方式：解毒代謝酶和細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。肝臟內(nèi)解毒酶包括一相和二相解毒酶系統(tǒng)。
 

藥物進(jìn)入身體有兩種排泄方式，一是以原形方式，就是原封不動(dòng)排泄出體外。另一種方式就是需要經(jīng)過(guò)酶催化后發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，然后排除體外。選擇代謝排除的根本原因往往是這種藥物或毒素屬于脂溶性物質(zhì)，而身體能直接排泄的一般都屬于水溶解性分子。一相和二相解毒酶都是藥物代謝的酶，相的含義實(shí)際是催化藥物代謝所經(jīng)歷兩步反應(yīng)，第一步為一相反應(yīng)，其間藥物被氧化、還原或水解等，其目的是將極性基團(tuán)如羥基、氨基、羧基導(dǎo)入藥物分子中，使之成為極性更大的代謝物。如異喹胍羥化代謝即為典型的一相反應(yīng)，催化工相反應(yīng)關(guān)鍵的代謝酶，即為細(xì)胞色素P450酶(CYP);第二步為二相反應(yīng)，在此相反應(yīng)中涉及的酶較多，有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、N-乙?；D(zhuǎn)移酶等均為藥物結(jié)合反應(yīng)的重要酶，其作用是催化藥物或代謝物與內(nèi)源性小分子的葡萄糖醛酸、谷胱甘肽和乙?；Y(jié)合，形成極性化合物從尿和膽汁中排出。由P450酶所催化的一相反應(yīng)是藥物在體內(nèi)代謝的關(guān)鍵一步，這一步反應(yīng)常常是藥物代謝的限速步驟，影響藥物生物利用度，藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異往往是由于參與代謝的肝P450酶活性存在較大個(gè)體差異所致。參與一相反應(yīng)的酶細(xì)胞色素P450酶就是一相酶，參與二相反應(yīng)的酶細(xì)胞色素P450酶就是二相酶，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶等就是重要二相酶。
 

細(xì)胞色素P450酶(CYP)是最主要的第一相解毒酶系統(tǒng)，負(fù)責(zé)解毒內(nèi)源性分子如甾醇類和脂肪酸和外源性有害異物如藥物和有毒化合物。使這些有毒物質(zhì)變成更具有水溶性和降低有毒產(chǎn)生的產(chǎn)生。但是一些類型細(xì)胞色素P450酶如CYP1A1、3a和2e1，在參與對(duì)苯并芘及黃曲霉毒素B1和對(duì)乙酰氨基酚解毒過(guò)程中，也會(huì)產(chǎn)生氧化活性中間產(chǎn)物，這些中間產(chǎn)物可結(jié)合和破壞蛋白質(zhì)、脂類和DNA，也能產(chǎn)生更多活性氧，促進(jìn)氧化應(yīng)激損傷。最近人們對(duì)二相酶越來(lái)越重視。Nrf2是各種二相酶最重要轉(zhuǎn)錄因子。細(xì)胞內(nèi)自由基和食物來(lái)源蘿卜硫素是Nrf2誘導(dǎo)因子。
 

(三相)膜轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白包括p-糖蛋白和多要耐藥相關(guān)蛋白如Mrp2/3，這些蛋白的功能是將藥物或藥物代謝產(chǎn)物進(jìn)行跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，使這些物質(zhì)從肝細(xì)胞釋放到膽汁或血液內(nèi)。
 

氫氣分子作為新型抗氧化劑，具有選擇性抗氧化作用，能中和羥基自由基，保留具有信號(hào)作用的活性氧，這是在保留細(xì)胞氧化應(yīng)激信號(hào)作用基礎(chǔ)上，消減了氧化應(yīng)激損傷，能進(jìn)一步強(qiáng)化誘導(dǎo)Nrf2等效應(yīng)。即使非常高劑量氫氣對(duì)人體也沒(méi)有毒性，讓氫氣這種物質(zhì)的應(yīng)用潛力十分巨大。飲用氫水是一種簡(jiǎn)便易行安全的使用方法，制備氫水的方法包括高壓、電解和金屬鎂/氫化物水化等方式。雖然氫氣在水中的溶解度比較低，室溫常壓下大約可達(dá)到1.6 ppm(0.8mM)，但是研究發(fā)現(xiàn)飲用氫水對(duì)多種氧化應(yīng)激相關(guān)疾病能產(chǎn)生有效改善作用，其中大部分是動(dòng)物疾病模型，也包括一些人體試驗(yàn)。這些研究結(jié)果提示，氫氣作為一種疾病改善工具，有非常廣泛的應(yīng)用前景。
 

在藥物研究領(lǐng)域，有一個(gè)比較重視的內(nèi)容就是藥物相互作用，氫氣作為一種抗氧化劑，會(huì)不會(huì)對(duì)肝臟的藥物代謝產(chǎn)生影響，這也是需要重視的課題。本研究就是對(duì)氫水服用后肝臟解毒系統(tǒng)的影響開(kāi)展的研究。研究來(lái)自我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)營(yíng)養(yǎng)學(xué)系Molecules 2019, 24, 2627;doi:10.3390/molecules24142627。
 

這項(xiàng)研究中，氫水是采用鎂碳儲(chǔ)氫材料與水反應(yīng)制備，觀察大鼠飲用氫水4周對(duì)肝臟解毒酶活性、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和氧化應(yīng)激的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氫水對(duì)各種一相解毒酶CYP1A1、1 a2, 2 b 2 c, 2 d, 2 e1, 3, 4活性都沒(méi)有影響。對(duì)二相解毒酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶也沒(méi)有影響。降低血糖但作用相對(duì)弱，氫水對(duì)多種血漿生化指標(biāo)沒(méi)有影響。但是氫水對(duì)肝臟組織內(nèi)藥物相關(guān)蛋白(Mrp)2表達(dá)增加，對(duì)谷胱甘肽、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化作用都沒(méi)有影響。研究的結(jié)果表明，飲用氫水對(duì)肝臟內(nèi)藥物解毒系統(tǒng)、氧化應(yīng)激都沒(méi)有影響。但具有能促進(jìn)毒素通過(guò)膽汁排泄的作用。
 

本研究說(shuō)明，氫氣對(duì)肝臟Nrf2激活沒(méi)有直接作用，那么過(guò)去許多研究發(fā)現(xiàn)的Nrf2效應(yīng)是怎么回事?其實(shí)恰好是因?yàn)闅錃膺x擇性抗氧化的結(jié)果，因?yàn)闅錃獠挥绊懶盘?hào)活性氧，而許多疾病和損傷存在氧化信號(hào)增強(qiáng)的情況，氫氣只是把損傷因素下調(diào)，但不影響信號(hào)作用。所以在疾病和氫氣兩種因素的共同作用下，抗氧化系統(tǒng)Nrf2激活被激活。這也是為什么我們很少看到正常組織和健康人對(duì)氫氣的反應(yīng)，因?yàn)檎＝】等说难趸瘧?yīng)激相對(duì)比較弱，使用氫氣很難產(chǎn)生抗氧化激活效應(yīng)。所謂沒(méi)有損傷，氫氣沒(méi)有目標(biāo)。