作者：揚(yáng)州大學(xué)袁點(diǎn)等《醫(yī)學(xué)綜述》2017年
 

題目：氫分子的作用及其與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系
 

隨著肥胖發(fā)病率的不斷增高，與之相關(guān)的疾病如冠心病、脂肪肝、高脂血癥、2型糖尿病、高血壓等，也越來越受到人們的重視,其中冠心病是導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一。肥胖導(dǎo)致冠心病與氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加亦可能存在一定關(guān)聯(lián)。作為一種新型還原劑，氫分子可能通過多種途徑減輕體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng),但其具體的作用機(jī)制目前尚未有統(tǒng)一的結(jié)論。探究氫分子與氧化應(yīng)激反應(yīng)及冠心病的關(guān)系,可以為肥胖相關(guān)疾病的改善提供新思路。
 

氫點(diǎn)評：學(xué)術(shù)論文包括綜述，最核心重要的是能提供給學(xué)術(shù)界新信息，不是簡單羅列，這在綜述文章中是比較容易出現(xiàn)的趨勢。本綜述明顯不足在于沒有對氫水調(diào)節(jié)血脂的臨床研究進(jìn)行重點(diǎn)總結(jié)，相關(guān)內(nèi)容在其他論文的綜述中多有描述，關(guān)于代謝性疾病只是從這些疾病都存在氧化應(yīng)激，而氫氣能減少氧化應(yīng)激，因此可以作為改善這些疾病的手段。不過，氫氣和動(dòng)脈硬化沒有綜述論文，是一個(gè)比較好的寫點(diǎn)。
 

近年來，隨著人們生活水平的提高，肥胖的發(fā)生率逐漸升高，肥胖相關(guān)的疾病，如冠心病、脂肪肝、高脂血癥、2型糖尿病、高血壓等的改善目前已獲得了一定進(jìn)展，但關(guān)于這些疾病與肥胖的關(guān)系及其發(fā)病機(jī)制，仍有待進(jìn)一步研究。研究表明上述疾病可能與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，因此，抗氧化作用可能對肥胖相關(guān)疾病發(fā)揮一定的改善作用。氫分子作為一種新型的抗氧化劑，越來越受到廣大研究者的重視。氫分子作為一種還原劑，不僅有抗氧化作用，同時(shí)還有降血脂、抗炎、抗細(xì)胞凋亡等多種作用，對多種疾病及病理狀態(tài)均有較好的調(diào)節(jié)作用，故其為多種疾病的改善提供了新思路。現(xiàn)有的研究主要基于氫分子的抗氧化作用，而關(guān)于氫分子的抗炎、抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)脂代謝等作用的具體機(jī)制及相互關(guān)系尚未明確。此外，雖然現(xiàn)已證實(shí)氫分子的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，但由于該病發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，故其具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步了解。現(xiàn)就氫分子的作用機(jī)制以及氧化應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系予以綜述，從而為氫分子的臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 氫分子對機(jī)體的效應(yīng)
 

1.1 體內(nèi)氫分子的來源
 

1.1.1 內(nèi)源性氫分子 人體氫氣主要由腸道細(xì)菌分解未被吸收的糖類分解產(chǎn)生，每天約產(chǎn)生150 mL，主要是在大腸，其中盲腸中的含氫量最高，約14%的氫氣在結(jié)腸被吸收，經(jīng)過血液循環(huán)從肺釋放。由于體內(nèi)氫氣僅來源于腸道，且產(chǎn)生的量十分有限，故其主要受外部因素，如飲食、抗生素、降糖藥等的影響。Kajiya等研究證實(shí)，經(jīng)過抗生素處理后，小鼠的排泄物中腸道菌群及體內(nèi)的氫分子含量降低;另一項(xiàng)研究中，Suzuki等通過對健康者研究發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖能夠增加其氫氣的產(chǎn)量;還有研究表明，甘露醇能增加體內(nèi)氫分子的水平。雖然上述研究表明人類和許多動(dòng)物的胃腸道本身可以產(chǎn)生氫氣，且這些氫氣可以被機(jī)體吸收，但至今仍無相關(guān)研究證實(shí)氫氣具有明顯的改善效果。因此，目前關(guān)于氫分子的實(shí)驗(yàn)主要通過補(bǔ)充外源性的氫氣達(dá)到改善的效果。
 

1.1.2 外源性氫分子 氫分子是最輕、最豐富的化學(xué)元素，作為一種抗氧化劑，可以減少氧化應(yīng)激;與維生素C或E等其他抗氧化劑比較，氫分子呈電中性，且分子量更小，故其較容易穿過細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞器，從而發(fā)生作用。目前實(shí)驗(yàn)中主要采取吸入低濃度氫氣，或者飲用，腹腔、靜脈注射氫氣飽和生理鹽水等方式補(bǔ)充外源性的氫氣。
 

1.2 氫分子的生物效應(yīng)
 

1.2.1 抗氧化作用 抗氧化效應(yīng)是通過削弱體內(nèi)的氧化反應(yīng)達(dá)到氧自由基產(chǎn)生的效果。目前實(shí)驗(yàn)主要通過對過氧化產(chǎn)物丙二醛以及參與氧化反應(yīng)的各種代謝酶活力變化的評估來反映體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等。Dole等研究證實(shí)，吸入含有97.5%氫氣的混合氣體(2.5%氧)可發(fā)揮改善黑色素瘤的作用，并且該作用與氫分子的抗氧化效應(yīng)相關(guān)。Ohsawa等通過體內(nèi)外研究證實(shí)，氫氣可選擇性清除羥基自由和亞硝酸陰離子。Shingu等通過對丙二醛、8-羥基脫氧鳥苷、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)氫分子可通過減輕氧化應(yīng)激水平使腎臟缺血/再灌注損傷得到明顯改善。隨后關(guān)于心肌、肝臟、小腸、視網(wǎng)膜等多種器官的研究亦證實(shí)，氫分子能夠通過發(fā)揮抗氧化效應(yīng)而減輕器官的缺血/再灌注損傷。因此，氧化應(yīng)激導(dǎo)致的活性氧類(reactive oxygen species，ROS)過度產(chǎn)生，通過多種途徑在心肌缺血損傷中發(fā)揮作用。
 

1.2.2 抗炎作用研究表明，氫分子能夠降低炎性因子水平，如腫瘤壞死因子僅(tumor necrosis factor，TNF、白細(xì)胞介素(IL)8、IL-10等，且炎癥反應(yīng)也同時(shí)與機(jī)體的氧化應(yīng)激水平密切相關(guān)。Buchholza等首次通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了氫氣的抗炎作用。Zhang等通過心肌局部缺血/再灌注損傷模型研究發(fā)現(xiàn)，氫氣可降低心臟組織中炎癥相關(guān)的TNF、IL-1B以及內(nèi)皮細(xì)胞間黏附子1、髓過氧化物酶水平。一項(xiàng)關(guān)于葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)炎性腸病的研究發(fā)現(xiàn)，氫氣可降低IL-12、TNF以及IL-1B水平，最終減輕了小鼠結(jié)腸炎的發(fā)展。另外有研究表明，氫氣飽和生理鹽水可降低血清中IL-6、TNF水平，并可改善野百合堿所致的大鼠肺動(dòng)脈高壓;還有研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織，特別是內(nèi)臟脂肪組織是炎癥和炎性細(xì)胞因子的來源。
 

1.2.3 抗凋亡作用 關(guān)于氫分子抗凋亡作用的機(jī)制尚未完全明確，已有研究表明胱天蛋白酶(caspase)在其中發(fā)揮了重要作用。在健康狀態(tài)下caspase未被激活，處在酶原狀態(tài);而當(dāng)機(jī)體處于病理狀態(tài)時(shí)，caspase被激活后細(xì)胞的凋亡程序啟動(dòng)，隨后發(fā)生凋亡蛋白酶的層疊級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞的不可逆凋亡。通過對相關(guān)病理模型的研究發(fā)現(xiàn)，富氫水可抑制caspase-3和caspase-12的活性，且該作用可減輕小鼠的腦缺血.缺氧損傷以及大鼠的急性脊髓損傷。同時(shí)，氫分子增加了抗凋亡蛋白糖原合成酶激酶3的表達(dá)。
 

1.2.4 調(diào)節(jié)脂代謝研究已證實(shí)氫分子能降低血漿中的總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白(1ow densitylipoprotein，LDL)水平;相關(guān)實(shí)驗(yàn)亦表明富氫水可降低正常飲食小鼠血漿中總膽固醇和三酰甘油水平。另一項(xiàng)研究表明，氫分子不僅降低了總膽固醇、三酰甘油和LDL水平，同時(shí)也提高了高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)功能。但目前氫分子對脂代謝的影響機(jī)制尚未明確，可能與增加前HDL，而并未降低卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶活性有關(guān)，由于血漿卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶是HDL成熟的關(guān)鍵，而前HDL是細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇的第一個(gè)受體，表明氫分子促進(jìn)了HDL的成熟。
 

1.2.5 信號(hào)通路調(diào)節(jié)作用經(jīng)研究證實(shí)氫分子對核因子K B(nuclear factor kappa B，NF-KB)信號(hào)通路具有調(diào)節(jié)作用。參與免疫反應(yīng)早期和炎癥反應(yīng)各階段的許多分子受NF-KB通路調(diào)控，其中NF-KB參與的cJun氨基端激酶信號(hào)通路受到炎性因子的調(diào)節(jié)，繼而產(chǎn)生細(xì)胞毒性、滲透或氧化應(yīng)激反應(yīng)等。在一項(xiàng)腦室內(nèi)注射AB所致的大鼠阿爾茨海默病模型的研究中發(fā)現(xiàn)，氫分子減輕了AB誘發(fā)的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，且與氫分子抑制腦組織cJun氨基端激酶及NF-KB通路的活性相關(guān)。此外，Hoh等研究表明，氫氣抑制了FceRI相關(guān)酪氨酸激酶的磷酸化作用，以及下游分子cJun氨基端激酶、胞質(zhì)型磷脂酶A、人脾臟酪氨酸激酶、磷脂酶C.磷脂酶C、蛋白激酶B、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular regulated kinase 1/2，ERK1/2)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并表明氫氣對超敏反應(yīng)的保護(hù)作用是通過調(diào)節(jié)信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。脂多糖激活通過激活ERK1/2能夠產(chǎn)生炎性介質(zhì)，如TNF、IL-6、NO等。有研究表明，氫氣可顯著抑制ERK1/2的磷酸化，推測氫分子的抗炎作用可能與其對ERK1/2信號(hào)通路的影響有關(guān)。
 

2 氧化應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化
 

2.1 代謝綜合征與氧化應(yīng)激近年來，隨著肥胖發(fā)生率的增加，與肥胖相關(guān)的疾病，如高血壓、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血脂、脂肪肝等代謝性疾病的發(fā)病率亦逐漸升高，且這類疾病均被證實(shí)與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，而其中高血壓、糖尿病、高血脂等已被公認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素。ROS產(chǎn)生過多是誘發(fā)上述疾病的共同病理生理學(xué)基礎(chǔ)，故清除自由基能夠發(fā)揮預(yù)防或改善此類氧化損傷相關(guān)疾病的作用。
 

2.1.1 高脂血癥一項(xiàng)金屬鎘導(dǎo)致的肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)的研究表明，參與脂肪酸分解代謝的相關(guān)蛋白，如過氧化物酶增殖激活的受體過氧化物酶體增殖物激活受體、乙酰輔酶A氧化酶、肉堿轉(zhuǎn)移酶等表達(dá)下降，而參與脂肪酸合成的相關(guān)蛋白乙酰輔酶A羧基酶和脂肪酸延長酶的表達(dá)則增加。在各種血脂成分中，LDL在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展中的作用最為重要，當(dāng)血脂過多，LDL就會(huì)沉積在血管壁表面，引起gp91吞噬細(xì)胞氧化酶表達(dá)增加，以及還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性增強(qiáng)，從而進(jìn)一步促進(jìn)脂肪的沉積以及氧化應(yīng)激導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成。HDL具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的生物特性，具體有抗氧化、抗炎、減少細(xì)胞膽固醇流出等活性，且HDL能夠減輕炎癥、氧化應(yīng)激等反應(yīng)對LDL的損害。一些關(guān)于氫分子對血脂影響的研究表明，氫分子不僅可降低LDL、總膽固醇等具有損傷作用的血脂成分，同時(shí)還能提高HDL的水平保護(hù)其功能。
 

2.1.2 高血壓在高血壓患者中，氧化應(yīng)激的增加被認(rèn)為是導(dǎo)致血管功能障礙的一個(gè)重要原因。高血壓的發(fā)生與血管緊張素Ⅱ水平的升高，以及腎素一血管緊張素系統(tǒng)的激活密切相關(guān)。血管緊張素Ⅱ可誘導(dǎo)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶亞基的表達(dá)增加，如其中的p91phox、p22phox、p47phox、p67phox等亞基，提示血管緊張素Ⅱ與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。此外，使用氫分子改善高血壓，雖然對血壓無明顯影響，但會(huì)使壓力反射功能得到部分改善，而壓力感受性反射是心血管調(diào)節(jié)的重要機(jī)制之一，尤其對維持血壓的穩(wěn)定有重要作用，并且壓力反射功能障礙與多種器官損害的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，包括心臟肥厚、血管功能障礙和腎損害等。
 

2.1.3 2型糖尿病晚期糖基化終末產(chǎn)物與2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，而糖基化終末產(chǎn)物與ROS的增高亦相關(guān)，表明氧化應(yīng)激狀態(tài)對2型糖尿病的發(fā)生有一定促進(jìn)作用。高血糖可通過多種途徑增加ROS水平，如葡萄糖自氧化、蛋白質(zhì)糖基化，多元醇通路以及蛋白激酶c通路的活性增高。
 

同時(shí)，高血糖亦會(huì)導(dǎo)致抗氧化系統(tǒng)清除能力減弱。因此，體內(nèi)的高糖狀態(tài)會(huì)使ROS在體內(nèi)蓄積，最終導(dǎo)致2型糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生。氫分子可降低晚期糖基化終末產(chǎn)物水平，但目前尚無研究證實(shí)氫分子對血糖水平有明顯影響。除上述疾病外，動(dòng)脈粥樣硬化的其他危險(xiǎn)因素，如年齡吸煙等也被證實(shí)與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。
 

2.2 血管功能及血管細(xì)胞與氧化應(yīng)激既往研究表明，氧化應(yīng)激不僅會(huì)通過各種途徑引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，如血管擴(kuò)張功能受損，活化NF—KB途徑、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2家族蛋白參與的線粒體損傷以及絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路激活導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，且ROS通過上調(diào)與單核細(xì)胞黏附相關(guān)的血管細(xì)胞黏附分子1、內(nèi)皮細(xì)胞間黏附子1和單核細(xì)胞趨化蛋白1等基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致單核一巨噬細(xì)胞的黏附增加。同時(shí)研究證實(shí)ROS通過各種途徑誘導(dǎo)相關(guān)平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖，該作用貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化的整個(gè)發(fā)展過程。當(dāng)機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，ROS導(dǎo)致LDL由輕度修飾的LDL轉(zhuǎn)變?yōu)檫^度氧化修飾型的LDL，最終通過多種途徑引起過度氧化修飾型的LDL和膽固醇在細(xì)胞內(nèi)大量蓄積，進(jìn)而形成泡沫細(xì)胞和脂質(zhì)斑塊，故促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展。此外，當(dāng)心血管處在氧化應(yīng)激狀態(tài)，心臟及血管的收縮功能可受損，其機(jī)制可能與凋亡基因及B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2家族蛋白的功能異常相關(guān)。
 

綜上所述，氧化應(yīng)激反應(yīng)與代謝相關(guān)疾病(冠心病、糖尿病、高血壓等)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并且在反應(yīng)過程中產(chǎn)生的ROS可通過多種方式促進(jìn)上述疾病的發(fā)生發(fā)展，如ROS會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，是冠心病血管損傷的重要因素。因此，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)能夠改善疾病的預(yù)后。氫分子作為抗氧化劑，不僅能夠減輕體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，還可通過抗炎、抗凋亡、調(diào)節(jié)脂代謝、調(diào)節(jié)信號(hào)通路等多種作用對代謝相關(guān)疾病發(fā)揮緩解或改善的效果。
 

3 小結(jié)
 

氫氣不僅價(jià)格低廉、制備容易，且與其他抗氧化劑比較，由于滲透性強(qiáng)、作用迅速、使用方式多樣等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)有研究涉及了器官缺血/再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、1/2型糖尿病等多種疾病，但主要基于氫分子抗氧化作用的研究。由于該病發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，故具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步了解。同時(shí)氫分子作為一種抗氧化劑，其各種作用機(jī)制間是否存在相關(guān)性，以及作為一種未來新的改善手段，安全性、有效濃度等諸多問題均有待解決，故對此進(jìn)一步研究有望為代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化及高脂血癥等相關(guān)疾病的改善提供新的思路。